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      2019年4—5月FDA批準(zhǔn)新藥概況

      2019-11-13 15:56:12
      上海醫(yī)藥 2019年19期
      關(guān)鍵詞:銀屑病骨質(zhì)疏松癥口服

      2019年4月,F(xiàn)DA批出2個(gè)新生物制品和1個(gè)新分子實(shí)體,分別為治療骨質(zhì)疏松癥藥物Evenity(romosozumab-aqqg)、治療斑塊型銀屑病藥物Skyrizi(risankizumab-rzaa)和治療膀胱癌藥品Balversa(erdafitinib)。5月,F(xiàn)DA批出2個(gè)新分子實(shí)體,分別為治療心肌病藥品Vyndaqel(tafamidis meglumine)和治療乳腺癌藥品Piqray(alpelisib)。

      1 Evenity(romosozumab-aqqg)

      Evenity被批準(zhǔn)用于治療存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性患者的骨質(zhì)疏松癥。這是一款靶向于骨硬化蛋白(sclerostin)的全人源化單抗,通過抑制骨硬化蛋白的活性發(fā)揮作用。

      Evenity結(jié)合骨硬化蛋白后,能夠阻斷sclerostinLRP-5/6通路,從而加速骨形成并減少骨吸收。此次批準(zhǔn),使Evenity成為美國市場首個(gè)也是唯一一個(gè)具有雙重作用的骨質(zhì)疏松癥新藥:既能增加骨形成,又能減少骨吸收,降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。Evenity在美國的獲批是基于國際多中心、隨機(jī)、安慰劑對照/阿侖膦酸鈉對照的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),在比較試驗(yàn)中擊敗了默沙東的阿侖膦酸鈉,使椎骨骨折的發(fā)生率降低了約 50%,但顯示有更高的主要心血管事件發(fā)生率。所以Evenity的藥物標(biāo)簽中含有一則黑框警告,提示該藥可能會(huì)增加心肌梗死(心臟病發(fā)作)、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該藥不應(yīng)在過去1年內(nèi)心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者中使用。在其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中,應(yīng)權(quán)衡治療益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在治療過程中發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng),應(yīng)停止Evenity治療。

      Evenity的劑型為注射液,皮下注射給藥,在腹部、大腿或上臂注射,每月1次,每次2支(210 mg),使用期限限制為12個(gè)月劑量。如果骨質(zhì)疏松癥治療仍有必要,應(yīng)考慮使用抗再吸收劑繼續(xù)治療。此外,F(xiàn)DA還要求開展上市后研究,評估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性,包括一項(xiàng)為期5年的觀察性可行性研究,隨后可能進(jìn)行一項(xiàng)比較安全性研究。

      2 Skyrizi(risankizumab-rzaa)

      Skyrizi被批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成年患者的治療。銀屑病俗稱牛皮癬,是一種慢性炎癥性皮膚病,病程較長,易復(fù)發(fā)。由于免疫系統(tǒng)的過度激活和廣泛的炎癥而導(dǎo)致皮膚瘙癢、疼痛,對患者的身體健康和精神狀況影響較大。白細(xì)胞介素-23(IL-23)是一種參與炎癥過程的細(xì)胞因子,被認(rèn)為與許多慢性免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān),包括牛皮癬。

      Skyrizi是一款靶向IL-23的人源化單克隆抗體,通過與IL-23的p19亞基相結(jié)合,能夠有選擇性地阻斷IL-23信號通路。此次批準(zhǔn)是基于4項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床研究的數(shù)據(jù)。這些研究共入組了2 000多例中度至重度斑塊型銀屑病成年患者。結(jié)果顯示,Skyrizi治療僅僅16周后就顯著改善了皮膚銀屑病斑塊清除,并在治療1年內(nèi)(52周)維持了斑塊清除。

      Skyrizi的劑型為注射液,在第0、4周分別用藥1次,之后每3個(gè)月(12周)用藥1次,劑量為150 mg(75 mg,兩支),皮下注射。

      3 Balversa(erdafitinib)

      Balversa獲“突破性藥物”資格和“優(yōu)先審評”地位,被加速批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)成年患者,其有FGFR3或FGFR2的基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后病情仍進(jìn)展,包括新輔助化療或含鉑輔助化療后12個(gè)月內(nèi)。該藥適應(yīng)證的進(jìn)一步批準(zhǔn)將取決于確認(rèn)性研究中臨床療效的驗(yàn)證和描述。FDA同時(shí)批準(zhǔn)了一款伴隨診斷試劑盒與Balversa一起使用,這是被批準(zhǔn)檢測FGFR基因改變的第一個(gè)基于PCR的伴隨診斷試劑盒,可檢測出mUC患者腫瘤組織中存在的FGFR基因改變。如果檢測到一個(gè)或多個(gè)基因改變或融合,患者可能適合Balversa治療。

      Balversa是一種口服泛FGFR抑制劑。FGFRs是一個(gè)受體酪氨酸激酶家族,在不同腫瘤中出現(xiàn)的基因突變可以導(dǎo)致它們被激活,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。此次加速批準(zhǔn)是基于2期臨床研究的結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究,共入組87例符合條件的患者,Balversa治療達(dá)到32.2%的客觀總緩解率(ORR),其中2.3%的患者達(dá)到完全緩解?;颊咧形痪徑獬掷m(xù)時(shí)間(DoR)達(dá)到5.4個(gè)月。這些患者中25%接受過抗PD-L1/PD-1療法,Balversa對那些對抗PD-L1/PD-1療法沒有反應(yīng)的患者也產(chǎn)生療效。在啟用Balversa治療之前,先確認(rèn)腫瘤標(biāo)本有FGFR基因突變。

      Balversa的劑型為口服片劑,其推薦起始劑量為每日1次,每次服用8 mg。如滿足標(biāo)準(zhǔn),每日劑量增加至9 mg,整片吞服,有無食物均可。

      4 Vyndaqel(tafamidis meglumine)

      Vyndaqel獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“快速通道”指定和“優(yōu)先審評”地位,被批準(zhǔn)用于治療因?yàn)橐吧突蜻z傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性引起的心肌?。ˋTTR-CM)成年患者,以降低心血管相關(guān)死亡率和住院率。一同批準(zhǔn)的還有Vyndamax(tafamidis),都是“first-in-class”轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)穩(wěn)定劑tafamidis的兩種口服配方。AATR-CM是一種危及生命的罕見疾病。它是由于TTR的不穩(wěn)定性造成的。TTR通常以四聚體的形式存在,當(dāng)不穩(wěn)定的四聚體解離后,會(huì)導(dǎo)致折疊錯(cuò)誤的TTR聚集并形成淀粉樣蛋白原纖維和淀粉樣蛋白沉積。這些淀粉樣蛋白在心臟中的沉積會(huì)導(dǎo)致心肌變硬,最終引起心力衰竭。以往可用的治療方案僅僅包括對癥治療,在個(gè)別情況下進(jìn)行心臟(或心臟與肝臟)移植。

      Vyndaqel是口服轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑,能夠選擇性地與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白結(jié)合,穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的四聚體,減緩導(dǎo)致ATTR-CM的淀粉樣物質(zhì)的形成。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲,含安慰劑對照的全球性、關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,在30個(gè)月的試驗(yàn)過程中,Vyndaqel不但能夠?qū)⑷蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低30%,將心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)降低32%,還可以提高患者的其它功能性指標(biāo)。

      Vyndaqel的劑型為口服膠囊,推薦劑量為每日1次,每次口服80 mg。Vyndaqel給孕婦服用可能會(huì)造成胎兒傷害。服用Vyndaqel的女性應(yīng)與健康專業(yè)人士討論懷孕和預(yù)防問題。

      5 Piqray(alpelisib)

      Piqray獲“優(yōu)先審評”地位,被批準(zhǔn)與內(nèi)分泌治療藥物氟維司群聯(lián)合治療患有晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性,這些患者為激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)并攜帶PIK3CA突變,在內(nèi)分泌治療時(shí)或之后疾病仍出現(xiàn)進(jìn)展。同時(shí),F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了配套診斷測試therascreen PIK3CA RGQ PCR試劑盒,用于檢測組織或液體活檢中的PIK3CA突變。晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤已擴(kuò)散到乳腺以外的其他器官,通常是骨骼、肺部、肝臟或大腦。約70%的乳腺癌患者為激素受體陽性,癌細(xì)胞生長通常依賴激素活性,因此,內(nèi)分泌治療(也稱抗激素治療)是這類患者主要的治療手段。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中,PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進(jìn)展和產(chǎn)生治療耐藥性的最常見原因。大約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。

      Piqray是一款口服小分子a特異性PI3K抑制劑。在攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌細(xì)胞系中,它已顯示出抑制PI3K通路的潛力,并具有抑制細(xì)胞增殖的作用。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了Piqray的療效。結(jié)果表明,攜帶PIK3CA突變的患者在接受氟維司群治療時(shí)額外添加Piqray,可顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS),Piqray+氟維司群聯(lián)合治療和單獨(dú)使用氟維司群的患者中位PFS分別為11個(gè)月和5.7個(gè)月,患者總有效率分別為35.7%和16.2%。

      Piqray的劑型為口服片劑,其推薦劑量為每日1次,每次300 mg,飯中服用。臨床醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測正在服用Piqray的患者的嚴(yán)重過敏反應(yīng),并應(yīng)警告患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng),如導(dǎo)致皮膚或嘴唇和牙齦等黏膜脫皮或起泡的皮疹。有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)史的患者應(yīng)該禁用Piqray,如Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥等。

      (上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠)

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