甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞性白血病期間不良反應(yīng)的特征及影響因素分析

王 艷 李 璠 曹 江

急性淋巴細胞性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是臨床常見兒童惡性腫瘤，占兒童急性白血病的75%以上，隨著化療技術(shù)的進展，甲氨蝶呤的應(yīng)用已將ALL轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢灾斡募膊?，絕大多數(shù)患者可獲得無病生存[1]。然而，甲氨蝶呤具有較強的細胞毒性，治療期間極易導(dǎo)致惡心、嘔吐、口腔黏膜損害甚至骨髓抑制、肝腎功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，影響治療依從性，甚至導(dǎo)致治療失敗[2]。因此，目前ALL的治療規(guī)范中均強調(diào)甲酰四氫葉酸鈣(CF)的解救治療，以降低正常細胞受累，但CF在解救正常細胞的同時也會對甲氨蝶呤的治療效果造成影響[3]。因此，根據(jù)ALL患兒治療期間不良反應(yīng)特征及影響因素選擇合適的用藥劑量與解救時機，方能最大限度保證療效與安全性的平衡。為此，本研究選取142例患兒進行了前瞻性分析，旨在為ALL的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 選取標準與排除標準

選取我院2014年7月至2017年7月收治的142例ALL患兒，選取標準：①參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組制定的兒童ALL診療建議確診[4]；②符合大劑量甲氨蝶呤治療適應(yīng)證；③監(jiān)護人自愿參與此次研究。排除標準：①因治療期間嚴重過敏反應(yīng)，未完成治療療程；②合并心、肝、腎等臟器嚴重功能不全；③合并其他惡性腫瘤或既往有大劑量甲氨蝶呤治療史；④合并感染、電解質(zhì)異?；蚰δ墚惓?。

1.2 一般資料

142例患兒中，男63例，女79例，年齡1～16歲，平均(5.79±1.82)歲，臨床分型：標危(SR)68例，中危(MR)52例，高危(HR)22例；MTHFR C677T基因型：CC 29例，CT 71例，TT 42例；RFC1 A80G基因型：GG 12例，GA 35例，AA 31例，GA+AA 64例。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案 參照治療方案(CALLG2008)、兒童ALL診療建議、Hyper-CVAD方案、改良Boom方案及BFM90方案，實施大劑量甲氨蝶呤化療[5]：化療前3 d口服碳酸氫鈉(尿液堿化)，化療前24 h內(nèi)靜脈注射100 ml 5%葡萄糖水并口服碳酸氫鈉5 ml·kg-1，而后給予甲氨蝶呤注射液(澳大利亞Pfizer，生產(chǎn)批號130219-2，規(guī)格20 ml∶0.5 g)靜脈滴注，劑量1～3 g·m-2，首次劑量不超過總劑量的1/6且不超過500 mg，并于30 min內(nèi)快速滴注完畢，剩余劑量于24 h內(nèi)緩慢滴注。甲氨蝶呤給藥后36 h給予CF解救，劑量為15 mg·m-2，每隔6 h給藥1次，同時監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度，至血藥濃度降至0.1 μmol·l-1以下可停止解救?；熎陂g密切觀察患兒口腔黏膜、胃腸道、肝腎不良反應(yīng)，同時給予保胃、護肝、止吐等對癥治療[6]。

1.3.2 觀察指標 (1)不良反應(yīng)特征：參照藥物不良反應(yīng)判斷標準(NCI-CTC 4.0)[7]，記錄患兒甲氨蝶呤用藥后至下一療程開始前(平均2～3周)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜損傷、感染、過敏反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常等，記錄指標包括不良反應(yīng)發(fā)生率、分級(1～5級)、發(fā)生時間及持續(xù)時間。(2)不良反應(yīng)影響因素：比較不同一般資料、血藥濃度、臨床分型、MTHFR C677T基因多態(tài)性、RFC1 A80G基因多態(tài)性患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用非條件Logistic多因素回歸分析，總結(jié)影響甲氨蝶呤治療ALL期間不良反應(yīng)的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況

患兒甲氨蝶呤治療期間最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，發(fā)生率為52.82%，且以3～4級為主，其次為1～2級胃腸道反應(yīng)，患兒不良反應(yīng)均經(jīng)對癥治療后于1～21 d內(nèi)消失(表1)。

表1 患兒甲氨蝶呤治療期間不良反應(yīng)特征分析(n=142)

2.2 單因素分析

不同年齡患兒感染率比較、不同性別患兒胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷發(fā)生率比較、不同RFC1 A80G基因型患兒骨髓抑制發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 不同臨床資料患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況/例

注：*為組間比較，P<0.05。

2.3 多因素分析

將各個協(xié)變量以向后法引入Logistic回歸方程，非條件Logistic多因素回歸分析結(jié)果示，年齡與甲氨蝶呤治療期間感染率相關(guān)，性別與甲氨蝶呤治療期間胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷相關(guān)，RFC1 A80G基因型與治療期間骨髓抑制相關(guān)，見表3。

表3 影響甲氨蝶呤治療ALL期間不良反應(yīng)的相關(guān)因素分析

3 討論

ALL是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，居小兒惡性腫瘤發(fā)病率之首，好發(fā)于3～7歲學(xué)齡前兒童，患兒以白血病細胞喪失分化、成熟能力為主要病理改變，其正常骨髓細胞被白血病細胞取代后，骨髓正常造血功能將逐漸衰竭，進而造成出血、感染風險增加，生存質(zhì)量受到嚴重威脅[8]。大劑量甲氨蝶呤的應(yīng)用，使ALL患兒5年無事件生存率達到70%～90%，且較傳統(tǒng)化療方案而言，更易通過血腦屏障與血睪屏障，能夠有效控制髓外復(fù)發(fā)，延長患兒無病生存期[9]。

然而，甲氨蝶呤在殺傷腫瘤細胞的同時，對快速增殖的正常細胞也有著較強的殺傷效應(yīng)，故可導(dǎo)致黏膜損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，甚至部分患兒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[10]。因此，如何有效降低甲氨蝶呤治療期間不良反應(yīng)風險，一直是臨床關(guān)注的重點問題。作為一種四氫葉酸類藥物，CF在拮抗甲氨蝶呤相關(guān)不良反應(yīng)環(huán)節(jié)得到了廣泛應(yīng)用，其可通過提供還原葉酸，恢復(fù)蛋白質(zhì)合成，但高劑量CF可造成甲氨蝶呤藥效受限，為保證治療效果，臨床一般不推薦持續(xù)給予大劑量CF[11]，若能根據(jù)患兒不良反應(yīng)相關(guān)危險因素做出臨床決策，將為CF用法用量的選擇提供更為可靠的參考。

通過多因素回歸分析，可以發(fā)現(xiàn)，在感染的發(fā)生中，年齡扮演了重要角色，即患兒年齡越小感染發(fā)生率越高，其原因考慮與年齡較小者免疫功能發(fā)育尚不完善，而大劑量甲氨蝶呤對免疫細胞的破壞進一步破壞機體防御功能有關(guān)[12]，加之低齡患兒易因蚊蟲叮咬、皮膚擦傷發(fā)生皮膚損傷，第一道免疫屏障被破壞，進一步造成呼吸道感染、肺炎、肛周膿腫甚至敗血癥發(fā)生風險加劇。對于該類患兒而言，可考慮適當提前CF救治時機，以抵抗甲氨蝶呤所致免疫功能下降。

本研究結(jié)果示，胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷的發(fā)生均與患兒性別具有一定關(guān)聯(lián)，一方面考慮與此次研究不同性別患兒年齡分布存在差異有關(guān)，另一方面，甲氨蝶呤在體內(nèi)吸收、分布、消除亦可能受性別影響，也在一定程度上造成了藥物毒性的性別差異。與此同時，較其他RFC1 A80G基因型患兒而言，AA基因型者具有更高的骨髓抑制發(fā)生風險，可能與該類個體對甲氨蝶呤敏感性較高有關(guān)，亦有學(xué)者指出，AA基因型個體造血細胞內(nèi)甲氨蝶呤更易發(fā)生向甲氨蝶呤多聚谷氨酸(MTXPG)的轉(zhuǎn)化，進而造成藥物排泄延遲、免疫功能受損[13]。

綜上所述，甲氨蝶呤治療ALL期間患兒不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且集中于骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，肝、腎功能異常也時有發(fā)生，在強調(diào)規(guī)范化CF解救的基礎(chǔ)上，應(yīng)針對患兒存在的低齡、基因型等危險因素，適當縮短CF周期或提高用藥劑量，以期在保證治療效果的前提下，盡可能降低患兒不良反應(yīng)發(fā)生風險。