調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代咽后淋巴結(jié)與鼻咽癌預(yù)后關(guān)系的研究

陳碧娟 潘建基 郭巧娟 宗井鳳 許 昀 林少俊

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是亞洲東南部及中國南方最常見的頭頸部惡性腫瘤。RPN(retropharyngeal node,咽后淋巴結(jié))是最常轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)之一。IMRT(intensity-modulated radiotherapy,調(diào)強(qiáng)放射治療)是目前鼻咽癌放療的標(biāo)準(zhǔn)方式。目前關(guān)于咽后淋巴結(jié)預(yù)后的研究大部分是基于常規(guī)放療[1-2]。

MRI(magnetic resonance imaging,磁共振)具有良好的軟組織分辨率、多參數(shù)及多功能顯像，對(duì)咽后淋巴結(jié)的檢出較敏感，是目前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷和分期的標(biāo)準(zhǔn)手段[3-4]。隨著MRI的廣泛運(yùn)用，RPN檢出率大為提高，由之前的30%上升至80%左右[5-6]，準(zhǔn)確測(cè)量淋巴結(jié)大小、側(cè)數(shù)等參數(shù)成為可能。關(guān)于CLN(cervical lymph nodes,頸部淋巴結(jié))已研究得較清楚，但RPN在鼻咽癌預(yù)后中影響的研究較少，目前主要集中在RPN是否影響預(yù)后、單純RPN雙側(cè)有無差別[7-9]，其具體參數(shù)對(duì)預(yù)后的影響尚未闡述清楚。

本回顧性研究收集了我院有MRI資料且接受IMRT放療、首診、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1197例鼻咽癌患者，探究RPN及淋巴結(jié)大小、側(cè)數(shù)等參數(shù)的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例資料及治療前評(píng)估

收集2005年6月到2010年11月首診于福建省腫瘤醫(yī)院、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、經(jīng)病理證實(shí)為鼻咽癌患者。所有患者接受IMRT及有頭頸部MR資料。

1.2 MRI檢查

MRI掃描采用1.5T超導(dǎo)型磁共振成像儀,8通道神經(jīng)血管線圈。掃描范圍從顳葉中部到胸廓入口。掃描范圍確保有兩個(gè)以上序列覆蓋從顳葉中部到胸廓入口，掃描平面橫斷位與第3頸椎垂直，冠狀位與第3頸椎平行。

1.3 MRI上淋巴結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)量方法

所有MRI資料由5位經(jīng)驗(yàn)豐富的頭頸部影像專家重新閱片、整理，若有異議，則由此5位影像專家和2位放射腫瘤醫(yī)師組成的委員會(huì)評(píng)定。淋巴結(jié)分區(qū)按照2013版RTOG淋巴結(jié)分區(qū)規(guī)范定義[10]。測(cè)量并記錄各區(qū)淋巴結(jié)的大小、單雙側(cè)、垂直水平、內(nèi)外側(cè)、是否壞死、是否融合。

1.4 治療策略

所有患者均接受調(diào)強(qiáng)放射治療，診斷為Ⅱ～Ⅳ期還需結(jié)合以鉑類為主的綜合放化療。根據(jù)不同的分期及病情，配合適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)治療。若治療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、殘留，則行挽救性治療，如腔內(nèi)近距離插值、輔助化療或外科手術(shù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

隨訪時(shí)間從確診為鼻咽癌到末次隨訪或死亡時(shí)間。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，LogRank法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。事件終點(diǎn)包括：LRRFS(無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存)，DMFS(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存)，DSS(無疾病相關(guān)生存)，PFS(無進(jìn)展生存)。

采用COX風(fēng)險(xiǎn)模型的進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)影響預(yù)后的獨(dú)立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究共納入2005年6月至2010年11月1197例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、連續(xù)的、首診于福建省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌患者，包括905例男性和292例女性。該組病例中位年齡為46歲(11～84歲)。中位隨訪時(shí)間是57個(gè)月(2～105個(gè)月)。整組病例5年DSS、DMFS、PFS及LRRFS分別為83.0,82.5,77.3%及95.2。

2.2 淋巴結(jié)的分布

1197例中，共有1027例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，咽后淋巴結(jié)發(fā)生率為74.0%(886/1197)。在1027例轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中各組發(fā)生率分別為：RPN 86.3%、Ⅰ組2.3%、Ⅱ組81.6%、Ⅲ組21.1%、VA組8.4%、Ⅳ組5.8%及VB組3.0%。在單因素分析中，單純Ⅱ組和單純RPN的DSS、DMFS及PFS無差異(P均>0.05)。

2.3 咽后淋巴結(jié)參數(shù)

886例RPN中，單側(cè)RPN占59.4%(526/886)，而雙側(cè)轉(zhuǎn)移占40.6%(360/886)。RPN參數(shù)特點(diǎn)見表1。

表1 886例咽后淋巴結(jié)參數(shù)分布及其生存分析

2.4 RPN生存預(yù)后價(jià)值

在1197例中，RPN是DMFS、DSS及PFS的不良生存預(yù)后因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.000,0.010及0.001)，但對(duì)LRRFS無顯著性差異。多因素分析中，RPN是DMFS的獨(dú)立影響因素(P=0.025)。

2.5 RPN參數(shù)對(duì)預(yù)后的影響

分析886例發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，加入T分期和是否頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素平衡，RPN單雙側(cè)在DMFS和PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雙側(cè)RPN預(yù)后較差。多因素分析中，RPN側(cè)數(shù)是PFS的獨(dú)立影響因素(P=0.015,HR=1.342,95%CI:1.066～1.834)，同時(shí)DMFS接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.057,HR=1.398,95%CI:0.992～1.815)。咽后淋巴結(jié)大小、是否包膜侵犯、是否壞死、垂直水平、內(nèi)外側(cè)等參數(shù)對(duì)預(yù)后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.6 N1期中咽后淋巴結(jié)的生存情況

本研究發(fā)現(xiàn)，在N1期558例咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，RPN單雙側(cè)的DSS及PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.045,0.049)，DMFS接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084)。

2.7 N1期中同時(shí)合并雙側(cè)咽后淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)的生存預(yù)后

第7版AJCC/UICC分期將RPN(不管單雙側(cè))歸為N1，為了進(jìn)一步研究RPN預(yù)后意義，將N1期分成5個(gè)組：?jiǎn)蝹?cè)咽后淋巴結(jié)組(U-RPN)、雙側(cè)咽后淋巴結(jié)(B-RPN)、單側(cè)咽后淋巴結(jié)合并頸部淋巴結(jié)(U-RPN+CLN)、雙側(cè)咽后淋巴結(jié)合并頸部淋巴結(jié)(B-RNP+CLN)和頸部淋巴結(jié)(CLN)。單因素分析，RPN單雙側(cè)在DSS、DMFS、PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.502,0.512,0.573)，但合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的咽后淋巴結(jié)單雙側(cè)在DMFS、PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.030,0.012),在DSS上接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.052)。

B-RPN+CLN組的預(yù)后較其他4組明顯差。在N1期中，單因素分析發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN組在PFS、DMFS上有顯著性差異(P值分別為0.005,0.002)，DSS接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.054)。多因素分析驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN是PFS、DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.027，0.010)。

3 討論

調(diào)強(qiáng)放射治療是目前鼻咽癌放療的標(biāo)準(zhǔn)方法，大大提高治療療效，尤其局部控制率，目前主要的治療失敗模式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1,2,9,11]。咽后淋巴結(jié)，作為鼻咽癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，主要影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。本研究回顧性分析1197例經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療的鼻咽癌患者RPN及其參數(shù)的分布及與預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)RPN側(cè)數(shù)影響鼻咽癌的預(yù)后。

在常規(guī)放療時(shí)代，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后差[7-8]，在IMRT時(shí)代，較少有相關(guān)的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)即使在調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代，RPN仍是鼻咽癌的預(yù)后不良因素。放射治療是鼻咽癌治療的主要方法，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要的治療失敗原因，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。關(guān)于CLN研究比較多，預(yù)后相關(guān)因素也被闡述得較清楚。然而，目前對(duì)咽后淋巴結(jié)的研究大多為RPN是否影響預(yù)后[7-8]，對(duì)其具體參數(shù)，如大小、分區(qū)、單雙側(cè)等對(duì)預(yù)后的影響報(bào)道較少。唐玲瓏等[12]學(xué)者認(rèn)為咽后淋巴結(jié)是鼻咽癌的不良預(yù)后因素，但單雙側(cè)RPN并無差異。本研究RPN各種參數(shù)中，雙側(cè)咽后淋巴結(jié)的預(yù)后顯著差于單側(cè)咽后淋巴結(jié)。因此我們認(rèn)為，RPN單雙側(cè)影響預(yù)后，雙側(cè)RPN預(yù)后差，需要臨床上給予更大強(qiáng)度的治療。

目前認(rèn)為RPN是鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站之一，且鼻咽癌各站淋巴結(jié)呈逐站減少、跳躍性轉(zhuǎn)移少的規(guī)律[13]。因此，我們認(rèn)為RPN主要影響到N早期。本研究發(fā)現(xiàn)，RPN側(cè)數(shù)顯著影響鼻咽癌患者的無疾病生存及無進(jìn)展生存。結(jié)合既往文獻(xiàn)及我院的研究結(jié)果，我們認(rèn)為應(yīng)重新考慮將雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N2期或N1期中的1個(gè)亞組，更利于指導(dǎo)臨床治療。有研究認(rèn)為咽后淋巴結(jié)單雙側(cè)沒有生存差別[7-8]，但這些研究?jī)H對(duì)單純咽后淋巴結(jié)且無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中分析得出的結(jié)果。中山大學(xué)腫瘤防治中心的唐玲瓏等分析749例首診、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且經(jīng)病理證實(shí)的鼻咽癌患者，所有患者經(jīng)鼻咽+頸部CT平掃+增強(qiáng)掃描、咽后淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)為最小徑>4 mm，認(rèn)為單純咽后淋巴結(jié)單雙側(cè)無生存差別。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院學(xué)者分析了N1期142例鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)同時(shí)合并頸部淋巴結(jié)和咽后淋巴結(jié)預(yù)后較其他N1預(yù)后差，且DMFS、PFS及LRRFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在N1中雙側(cè)咽后淋巴結(jié)預(yù)后顯著差于單側(cè)咽喉淋巴結(jié)，5年OS(89.4% vs 82.6%,P=0.016),DMFS(91.5% vs 82.9%,P=0.004),PFS(80.3% vs 71.2%,P=0.016),且認(rèn)為雙側(cè)咽后淋巴結(jié)應(yīng)升級(jí)為N2期。但該研究并未細(xì)分N1中各個(gè)亞組對(duì)預(yù)后的影響，混雜了咽后淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)的預(yù)后關(guān)系，需要進(jìn)一步鑒別。為此，我們將N1分成5組，發(fā)現(xiàn)對(duì)于單純咽后淋巴結(jié)且無頸部淋巴結(jié)，單側(cè)RPN與雙側(cè)RPN生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；當(dāng)咽后淋巴結(jié)合并頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，雙側(cè)咽后淋巴結(jié)在DMFS及PFS相對(duì)于單側(cè)咽后淋巴結(jié)預(yù)后差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN是N1的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，雙側(cè)咽后淋巴結(jié)，尤其同時(shí)合并上頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)引起臨床的重視，加大治療的強(qiáng)度。

本研究是一項(xiàng)大樣本且具有相對(duì)系統(tǒng)隨訪數(shù)據(jù)的回顧性研究，所有患者均有頭頸部磁共振掃描資料并接受調(diào)強(qiáng)放射治療。所有影像資料均重新閱片、分期，如有不同意見，則討論確定，資料可信度高。采用IMRT和MRI時(shí)代較新的數(shù)據(jù)，討論咽后淋巴結(jié)及其具體淋巴結(jié)參數(shù)在鼻咽癌生存中的意義，對(duì)當(dāng)前臨床有一定的指導(dǎo)意義。然而，本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性研究，仍具局限性，未來還需要前瞻性多中心研究來驗(yàn)證。

在調(diào)強(qiáng)放射治療時(shí)代，咽后淋巴結(jié)仍是影響鼻咽癌生存預(yù)后的重要因子。咽后淋巴結(jié)單側(cè)與雙側(cè)具有不同的生存預(yù)后。在N1期，同時(shí)發(fā)生雙側(cè)咽后淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的鼻咽癌生存不良的預(yù)后因子，需要引起臨床的重視。未來關(guān)于咽后淋巴結(jié)單雙側(cè)的研究需要進(jìn)一步進(jìn)行。