雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的臨床療效觀察

陳守華 姚衛(wèi)東 張娣娣 季叢飛

食管癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第八位[1]。我國是食管癌的高發(fā)國家，占我國癌癥發(fā)病率的第四位[2]。食管癌好發(fā)于中老年人，據(jù)報道，在我國食管癌的患病人群中，60歲以上的患者約占70%，而約20%為75歲以上的患者[2]。晚期食管癌的治療是以全身化療為主的綜合治療[3]，順鉑(cisplatin，DPP)聯(lián)合紫杉醇組成的TP方案是晚期食管癌推薦的一線化療方案之一[4]，但因紫杉醇引起的過敏反應(yīng)、脫發(fā)、神經(jīng)毒性等，使得其療效與應(yīng)用受限。本研究將經(jīng)典化療方案中的紫杉醇更換為雷替曲塞并用于治療老年晚期食管癌，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年10月我院消化腫瘤內(nèi)科收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的晚期食管癌初治患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有可測量病灶，且無法手術(shù)切除或放療根治；②卡氏評分>60分；③預(yù)計患者的生存時間>3個月；④血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果排除化療禁忌癥；⑤年齡18～75歲；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重心、腎、造血系統(tǒng)等疾??；③對研究藥物有過敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為試驗組和對照組各30例。試驗組男性22例，女性8例；年齡(54.63±9.06)歲；KPS評分(82.00±11.28)分；病理類型：鱗癌28例，腺癌2例；轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)16例，肺10例，肝5例，骨2例，胸膜2例，其它部位2例。對照組男性23例，女性7例；年齡(57.57±8.92)歲；KPS評分(81.33±12.03)分；病理類型：鱗癌27例，腺癌3例；轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)14例，肺8例，肝6例，骨3例，胸膜2例，其它部位3例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組病例一般資料的比較無差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

試驗組患者接受順鉑聯(lián)合雷替曲塞方案化療:注射用雷替曲塞3 mg/m2，靜滴d1；順鉑25 mg/m2，靜滴d1～3。21 d為1個化療周期。對照組給予TP方案化療：注射用紫杉醇脂質(zhì)體150 mg/m2,靜滴d1；順鉑25 mg/m2，靜滴d1～3。21 d為1個化療周期。2組患者均常規(guī)給予護(hù)胃、止嘔、水化等對癥處理，紫杉醇脂質(zhì)體給予化療前常規(guī)預(yù)處理；若出現(xiàn)Ⅱ度及以上的骨髓抑制，予粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素-11對癥治療。連續(xù)治療2個化療周期后復(fù)查CT或胃鏡以評估療效，若療效評估為PR或SD則繼續(xù)化療，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的副作用，最多接受化療6個周期。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]

采用改良后的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) (mRECIST)[5]進(jìn)行療效評估，分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，維持至少4周；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上，維持至少4周；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD?？陀^緩解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：觀察2組的客觀緩解率、疾病控制率；②無進(jìn)展生存時間(PFS，progress free survival)：2組患者從接受治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時間；③總生存時間(OS，overall survival)：2組患者從接受治療開始至死亡的時間。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間對兩組患者出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)按NCI-CT-CAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗，使用Kaplan-Meier分析比較組間患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床有效率比較

試驗組的客觀緩解率、疾病控制率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床有效率比較(例，%)

2.2 2組生存時間的比較

采用Kaplan-Meier分析法比較兩組治療方案與無進(jìn)展生存時間、總生存時間的關(guān)系，Log-rank檢驗兩組患者無進(jìn)展生存時間、總生存時間的差別，以疾病進(jìn)展或死亡為結(jié)局，無進(jìn)展生存或死亡為截尾數(shù)據(jù)。至隨訪截止時間2018年6月，2組共60例患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展及死亡，隨訪率100%。結(jié)果顯示，試驗組與對照組的無進(jìn)展生存時間、總生存時間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 2組生存時間比較月)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉，試驗組與對照組比較在消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性發(fā)生率均較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組在轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有病例均無化療相關(guān)性死亡，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

注：﹡表示與對照組比較，P<0.05。

3 討論

我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，目前食管癌的治療首選手術(shù)，但因食管癌早期癥狀不明顯，許多患者確診時已處于腫瘤晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會。對于此類不可手術(shù)切除的晚期患者，化療為主的綜合治療是主要的治療手段，以期能提高患者的生活質(zhì)量并盡量延長生存期[6]。順鉑(cisplatin，DPP)聯(lián)合紫杉醇組成的TP方案是晚期食管癌推薦的一線化療方案之一，紫杉醇脂質(zhì)體是用卵磷脂等將紫杉醇進(jìn)行包裹，較傳統(tǒng)用紫杉醇，其溶解性增加，避免和減少了溶媒引起的過敏反應(yīng)。故因其臨床效果較好且不良反應(yīng)較紫杉醇小，近年來逐漸在臨床得到應(yīng)用[7]。崔紅利等[8]和張耀晴等[9]研究均提示紫杉醇脂質(zhì)體在晚期食管癌治療中的療效與紫杉醇相當(dāng)，故本研究選擇紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行治療。盡管紫杉醇脂質(zhì)體技術(shù)改變了紫杉醇的藥代動力學(xué)方式，且用藥前經(jīng)過了預(yù)處理，但仍有許多不良反應(yīng)[10]，如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性、外周神經(jīng)病變等，而晚期食管癌患者多為體質(zhì)差或老年患者，化療耐受性差，對此方案的不良反應(yīng)往往難以耐受。因此在選擇化療方案時應(yīng)注意藥物有效性、安全性和耐受性之間的平衡。

雷替曲塞是1種喹唑啉葉酸鹽類似物，通過選擇性的抑制胸苷酸合成酶活性起作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成和修復(fù)功能，并且能在細(xì)胞內(nèi)潴留，因此半衰期持久(50～100 h)，可長時間發(fā)揮細(xì)胞毒作用以抑制腫瘤細(xì)胞活性[11]。同時過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心臟不良反應(yīng)輕，為不能耐受紫衫類制劑化療的患者提供了新選擇。且其抗瘤譜廣，已被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌的治療[12-14]。

本研究結(jié)果顯示，雷替曲塞組的客觀緩解率為33.3%、疾病控制率為63.3%，不劣于TP組的26.7% 和56.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。無進(jìn)展生存時間PFS、總生存時間OS的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示雷替曲塞/順鉑與TP方案均有不同程度的骨髓抑制反應(yīng)，其中Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但紫杉醇脂質(zhì)體組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率比雷替曲塞組更高，說明紫杉醇脂質(zhì)體對骨髓抑制的程度較重，且有1例患者因嚴(yán)重骨髓抑制而被迫終止化療，而雷替曲塞組無患者因骨髓抑制而停止化療。紫杉醇脂質(zhì)體組的胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性均較雷替曲塞組高，但此類不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均可控制，未影響患者的后續(xù)化療。兩組在轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療不可手術(shù)切除的晚期食管癌，療效不劣于紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，耐受性好且給藥更方便，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。