奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療結(jié)合手術(shù)治療可切除局部晚期結(jié)腸癌的臨床效果

楊光華 高冬冬

結(jié)腸癌指的是結(jié)腸黏膜在外界因素或遺傳基因的作用下產(chǎn)生的惡性病變，其發(fā)病率占惡性腫瘤的10%～15%[1]。隨著生活條件和飲食結(jié)構(gòu)的改變，直腸癌在我國的發(fā)病率呈上升趨勢。手術(shù)是治療結(jié)腸癌的有效手段，但因結(jié)腸癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已屬于晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時期[2]。術(shù)前新輔助化療可縮小腫瘤體積，具有良好的降期效果，還可降低術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落轉(zhuǎn)移風(fēng)險，降低局部復(fù)發(fā)率，為可切除局部晚期結(jié)腸癌患者贏得更多的治療機會[3]。目前，術(shù)前新輔助化療+手術(shù)的治療模式已經(jīng)在直腸癌、食管癌及胃癌等消化道腫瘤中得以應(yīng)用并取得了較為理想的遠(yuǎn)期效果[4-5]，但關(guān)于結(jié)腸癌新輔助化療療效及安全性的大宗病例報道較少。本研究采取回顧性分析研究法，對80例可切除局部晚期結(jié)腸癌患者進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2月至2015年6月來我院治療的可切除局部晚期結(jié)腸癌患者80例，其中，放棄術(shù)前化療，要求直接采用手術(shù)治療的患者共33例，為對照組。術(shù)前采用新輔助化療結(jié)合手術(shù)治療的患者共47例，為觀察組。2組患者在年齡、性別、腫瘤位置、臨床T分期、臨床N分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實用腫瘤學(xué)》關(guān)于結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)病理及CT證實為局部晚期結(jié)腸癌患者：T4期或腫瘤浸潤固有肌層≥5 mm的T3期；首次就診或復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)患者末次化療時間距本次就診>4周；患者肝腎和心臟功能無明顯異常；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨髓造血功能異常者；化療禁忌證患者；心肝腎等重要臟器功能衰竭者；合并其他惡性腫瘤者；合并腸梗阻、腸穿孔者；合并其他腫瘤者；妊娠或哺乳患者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 研究方法

觀察組治療方案為術(shù)前新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后化療。新輔助化療藥物：奧沙利鉑130 mg/m2，D1；卡培他濱1 000 mg/m2，D1～D14?；?個療程后手術(shù)切除，術(shù)后采用原方案化療4～6個療程。如果新輔助化療期間出現(xiàn)疾病進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，改FOLFIRI方案化療。對照組治療方案為手術(shù)+術(shù)后化療，手術(shù)治療后行XELOX方案輔助化療8個療程。腫瘤切除后做病理檢查。

1.3 指標(biāo)監(jiān)測

比較2組患者在入院時和手術(shù)前腫瘤分期、癌胚抗原(CEA)水平、腫瘤最大徑、陽性淋巴結(jié)數(shù)；比較2組手術(shù)時間、出血量、住院時間以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況；采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定組織蛋白酶-D(Cath-D)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平；隨訪3年，比較2組患者的復(fù)發(fā)率和死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 觀察組新輔助化療前后腫瘤的病理特征變化及與對照組比較

研究結(jié)果顯示，經(jīng)新輔助化療后，觀察組患者術(shù)前CEA水平、兩端切緣及環(huán)切緣陽性率低于對照組，腫瘤最大徑、陽性淋巴結(jié)數(shù)小于對照組，腫瘤分期低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組新輔助化療后及腫瘤的病理特征與對照組比較

2.2 2組血清血管新生分子和腫瘤侵襲分子水平比較

研究結(jié)果顯示，2組治療前血清血管新生分子Cath-D和腫瘤侵襲分子VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。新輔助化療1周和3周后，觀察組患者Cath-D和VEGF水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清血管新生分子和腫瘤侵襲分子水平比較

2.3 2組手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較

研究結(jié)果顯示，2組患者手術(shù)時間、出血量、腹腔感染率、吻合口瘺、術(shù)后首次排氣以及術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較

2.4 2組復(fù)發(fā)率和死亡率比較

研究結(jié)果顯示，隨訪3年，觀察組復(fù)發(fā)率和死亡率均低于對照組，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 2組復(fù)發(fā)率和生存率比較(例，%)

3 討論

結(jié)腸癌是臨床常見的惡性腫瘤。目前，手術(shù)切除病灶仍是提高患者生存率的有效方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移仍是患者主要臨床死亡原因之一，尤其對于晚期結(jié)腸癌患者而言，治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差。據(jù)報道，晚期結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[7]。因此，如何提高可切除局部晚期結(jié)腸癌患者的療效，已經(jīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。新輔助化療是晚期癌癥的有效治療手段，其在食管癌、胃癌、直腸癌等消化道癌癥術(shù)前應(yīng)用，取得了較為理想的長期療效，能縮小腫瘤體積、降低分期和腫瘤細(xì)胞術(shù)中脫落的風(fēng)險[8]。但關(guān)于結(jié)腸癌術(shù)前新輔助化療的有效性和安全性報道較少，而且對化療時機的看法和療效爭議很大。原因有兩個方面[9]：一、化療本身導(dǎo)致骨髓抑制，引發(fā)多種并發(fā)癥，可導(dǎo)致疾病迅速進展，患者失去了最好的手術(shù)機會。二、腫瘤堵塞腸腔引起癌性腸梗阻會迫使醫(yī)生采取緊急手術(shù)切除梗阻，導(dǎo)致患者術(shù)后并發(fā)癥增高，預(yù)后較差。本研究以可切除局部晚期腫瘤患者為研究對象，觀察組患者應(yīng)用術(shù)前新輔助化療，并和對照組患者的常規(guī)治療模式相比較，以探討新輔助化療對晚期結(jié)腸癌的療效和安全性。

新輔助化療的可行性是臨床關(guān)注的重點。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)新輔助化療后，觀察組患者術(shù)前CEA水平、兩端切緣及環(huán)切緣陽性率低于對照組，腫瘤最大徑、陽性淋巴結(jié)數(shù)小于對照組，腫瘤分期低于對照組，可見，新輔助化療能縮小腫瘤體積，改善臨床分期。臨床研究顯示，結(jié)腸癌屬于腺癌，對化療較為敏感，新輔助化療可以一定程度上殺傷病灶及周圍組織浸潤的癌細(xì)胞，縮小原發(fā)病灶。而且，結(jié)腸癌本身容易發(fā)生癌細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移，而手術(shù)操作使癌細(xì)胞的脫落、遷移不可避免。術(shù)前化療可使得腫瘤組織纖維硬化，減少腫瘤組織血管及淋巴管，清除局部微轉(zhuǎn)移病灶，提高遠(yuǎn)期療效[10]。而影像學(xué)技術(shù)的提升，尤其是影像學(xué)CT的發(fā)展，可較為準(zhǔn)確地篩選出適合聯(lián)合化療的高危隊列病例，對術(shù)前新輔助化療具有較好的評估價值，這讓臨床選擇病例時更具針對性，為結(jié)腸癌新輔助化療的開展提供了客觀必要條件[11]。莊業(yè)忠等[12]對晚期結(jié)腸癌患者術(shù)前給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療，結(jié)果顯示，新輔助化療可明顯降低腫瘤分期，改善預(yù)后影響因素，并且不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。經(jīng)過5年的隨訪，研究組無瘤生存率和總生存率高于對照組。本研究結(jié)果與之具有一致性，術(shù)前新輔助化療并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，而且患者3年隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率和死亡率低于對照組，提示新輔助化療在改善術(shù)后生存率方面具有積極的意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤細(xì)胞的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是一個涉及多個方面的復(fù)雜過程，與血管生長和細(xì)胞侵襲關(guān)系密切[13]。VEGF是重要的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂劑，為腫瘤細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)和通道，其水平的增高能夠促進腫瘤的復(fù)發(fā)、浸潤和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[14]。Cath-D能夠催化血管基膜的降解，使腫瘤細(xì)胞突破局部基膜的限制，發(fā)生轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)[15]。通過對2組治療過程中Cath-D和VEGF的分析，觀察組患者Cath-D和VEGF水平低于對照組，提示新輔助化療可以抑制晚期結(jié)腸癌患者血管新生以及細(xì)胞侵襲。這可能是觀察組整體治療效果較好的機制之一。

綜上所述，對局部可切除晚期結(jié)腸癌患者術(shù)前行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療是安全有效的，能改善術(shù)前腫瘤分期和病理特征，而且不增加術(shù)后并發(fā)癥，可降低術(shù)后3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率和死亡率，對提高患者的生存率有積極意義。但關(guān)于化療時機的選擇以及化療后和手術(shù)的間隔時間仍存在爭議，需要大量前瞻性實驗予以證實。