姚立娟，劉麗麗

（鹽城市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，江蘇 鹽城 224000）

丹參注射液是中藥材丹參經(jīng)提取、純化等工藝而制成的滅菌水溶液，主要成分包括丹參素等水溶性酚酸類化合物和丹參酮類脂溶性化合物[1]，具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，清心除煩的功效。近年來(lái)，隨著丹參注射液的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)報(bào)道日漸增多，為全面總結(jié)丹參注射液不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)與規(guī)律，筆者對(duì)正式發(fā)表的關(guān)于丹參注射液的不良反應(yīng)的期刊進(jìn)行系統(tǒng)性的文獻(xiàn)分析，為臨床規(guī)范使用提供參考意見。

1 資料與方法

資料來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為1977年1月—2017年12月，文獻(xiàn)均為正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)。以“丹參注射液”“不良反應(yīng)”“副反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞或自由詞進(jìn)行綜合性搜索，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的丹參注射液文獻(xiàn)類型與發(fā)表時(shí)間分布

最終納入的丹參注射液ADR相關(guān)文獻(xiàn)共51篇，文獻(xiàn)類型以病例報(bào)告（含個(gè)例報(bào)告和系列病例報(bào)告）為主，占比82.35%，根據(jù)橫斷面研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)兩項(xiàng)報(bào)道的丹參注射液治療人數(shù)與ADR發(fā)生病例數(shù)計(jì)算得總的ADR發(fā)生率為3.34%。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的情況

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表期刊分布

51篇文獻(xiàn)中包括病例434例，涉及的期刊有43種。43種期刊中，中文核心期刊3種（6.98%），中國(guó)科技核心期刊20種（46.51%），其他期刊20種（46.51%）。其中《藥物流行病學(xué)雜志》《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》《基層醫(yī)學(xué)論壇》各發(fā)表3篇，各占總篇數(shù)的5.88%，居首位。

2.3 病例基本情況

2.3.1 患者年齡、性別分布51篇文獻(xiàn)中，因橫斷面研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例對(duì)照試驗(yàn)未提供ADR患者的性別與年齡分布，故僅分析42例病例報(bào)告類文獻(xiàn)。性別與年齡分布男116例（其中9例年齡不詳），女50例（其中7例年齡不詳）。性別和年齡均有報(bào)道者共150例，年齡最小者為3日齡的女性新生兒，年齡最大為78歲的老年男性。各年齡組分布情況見表2。發(fā)生ADR病例的主要為中老年患者，59歲以上患者共54例（占27.41%），提示今后需更加注重此類人群中應(yīng)用的監(jiān)測(cè)。

表2 年齡與性別分布

2.3.2 患者原患疾病42篇病例報(bào)告類文獻(xiàn)中，本組ADR/ADE病例報(bào)告中，患者的原患疾病統(tǒng)計(jì)見表3。原患疾病以循環(huán)系統(tǒng)為主，占比44.62%，排名前3的原患疾病依次為冠心?。?1.51%）、高血壓（19.89%）、腦梗死（10.22%）。

表3 原患疾病分布

2.3.3 患者既往有不良反應(yīng)史51篇文獻(xiàn)中涉及丹參注射液ADR患者既往過(guò)敏史的文獻(xiàn)共22篇。434例ADR患者中有73例(16.82%)未提及有無(wú)過(guò)敏史,116例（28.34%）ADR患者無(wú)過(guò)敏史,123例（28.34%）患者過(guò)敏史不詳。

2.4 藥品用法用量

2.4.1 給藥途徑與給藥劑量51篇文獻(xiàn)中有41篇報(bào)道了丹參注射液的給藥途徑，其中靜脈滴注238例（98.75%）,靜脈推注1例（0.41%），穴位注射1例（0.41%）。丹參注射液說(shuō)明書中提示：肌內(nèi)注射：一次2～4 mL；靜脈注射：一次4 mL；靜脈滴注：一次10～20 mL。51篇文獻(xiàn)中39篇報(bào)道了丹參注射液的用藥劑量，其中靜脈推注患者超出推薦劑量1例，靜脈滴注的患者中，劑量在推薦劑量范圍之內(nèi)229例，占95.02%。見表4。

表4 靜脈滴注用藥日劑量

2.4.2 丹參注射液溶媒與聯(lián)合用藥情況51篇文獻(xiàn)中僅29篇報(bào)道丹參注射液溶媒使用劑量。其中5%葡萄糖注射液使用最多，共計(jì)99例。明確列出聯(lián)合用藥詳細(xì)情況共17例，聯(lián)用藥品包括口服、靜脈滴注、肌注三種給藥途徑。其中，1例為與黃芪注射液20 mL混合于同一輸液器靜滴，引發(fā)感腰背部劇痛，2例聯(lián)合使用了注射用炎琥寧50 mg。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

42篇病例報(bào)告文獻(xiàn)中，首次用藥即發(fā)生ADR的共80例，百分比為48.19%，主要集中在用藥后5～30 min，百分比為31.93%；其中時(shí)間最短的是1 min，發(fā)生在5 min以內(nèi)的多為過(guò)敏性休克或嚴(yán)重的過(guò)敏樣反應(yīng)，需要及時(shí)救治；連續(xù)用藥出現(xiàn)ADR的共9例，百分比為5.42%，其中最晚出現(xiàn)在連續(xù)用藥第16天，患者突發(fā)寒顫、高熱，體溫高達(dá)39.0℃。

2.6 ADR累及器官-系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)

42篇病例報(bào)告類文獻(xiàn)中，丹參注射液ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)以及器官，按數(shù)量排序由高到低依次為：皮膚及其附件、全身反應(yīng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、耳鼻喉、眼部以及其它，百分比分別21.02%，18.32%，17.12%，16.82%，9.01%，6.01%，4.2%，1.20%，1.20%，0.30%，4.80%。見表5。

表5 不良反應(yīng)累及器官-系統(tǒng)分布

3 討論

3.1 丹參注射液ADR與患者個(gè)體因素之間的關(guān)系

3.1.1 性別與年齡從表3可以看出，統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)男性比例明顯高于女性，各年齡段均男性比例大于女性，可能是大多數(shù)心腦血管疾病患病存在明顯的性別差異，男性患病比例高于女性[2]。在年齡分布方面,大于59歲明顯居多，這可能是由于老年人各器官出現(xiàn)不同程度衰退老化，對(duì)丹參注射液代償能力下降，機(jī)體耐受力降低，對(duì)藥物更加敏感，并且老年人群常身患數(shù)病，需二種以上藥物治療，聯(lián)合用藥可能提高ADR的發(fā)生率[3]。因此，中老年患者用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，根據(jù)其生理特點(diǎn)，合理安全用藥，并加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

3.1.2 個(gè)體差異在使用丹參注射液前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，對(duì)曾經(jīng)使用丹參注射液以及含丹參有效成分的注射制劑發(fā)生過(guò)不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免使用該藥。如有必要，先進(jìn)行皮試，皮試陰性后才可使用。

3.2 不良反應(yīng)與丹參注射液用法用量

3.2.1 給藥方式的影響靜脈滴注給藥，藥物隨血液系統(tǒng)迅速擴(kuò)散，起效迅速，但也易使血液中的紅細(xì)胞、蛋白等與注射液中的抗原、半抗原結(jié)合造成毛細(xì)血管堵塞，導(dǎo)致ADR的發(fā)生[3]。故臨床上在選擇給藥途徑時(shí)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書的使用要求，選擇適宜的給藥途徑。除臨床必須靜脈給藥，盡量選擇相對(duì)安全的口服給藥或肌肉注射。由于丹參中的有效成分丹酚酸易氧化成醌類化合物，對(duì)機(jī)體有害，故在臨床使用時(shí)要臨用現(xiàn)配。

3.2.2 用藥劑量與滴速的影響據(jù)李廷謙報(bào)道統(tǒng)計(jì)，91.54%的中藥注射劑品種存在超劑量用藥的情況[4]。劑量過(guò)大、濃度過(guò)高、滴速過(guò)快均會(huì)使藥物在進(jìn)入靜脈瞬時(shí)濃度過(guò)高。濃度越高，微粒數(shù)越高，不溶性微粒在血液內(nèi)無(wú)法代謝，可能引起熱原樣反應(yīng)等。應(yīng)遵循中病即止原則，避免長(zhǎng)期使用，特別是代謝比較慢的中老年人。

3.2.3 溶媒與聯(lián)合用藥影響國(guó)家《藥品不良反應(yīng)通報(bào)》第3期報(bào)道了右旋糖酐40與復(fù)方丹參注射液聯(lián)用引發(fā)嚴(yán)重ADR[5]。低分子右旋糖酐一種抗原，與丹參注射液混合后易產(chǎn)生抗原性更強(qiáng)的絡(luò)合物，在首次使用后數(shù)滴即可引發(fā)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重的ADR反應(yīng)[5]。多種注射制劑聯(lián)合使用時(shí)會(huì)造成熱原的累加，再加上中藥注射劑成分復(fù)雜，發(fā)生ADR的概 率更高。聯(lián)合用藥時(shí)需重視配伍禁忌，如有必要使用前可做交叉配伍試驗(yàn)。參注射液配伍禁忌，滴速不宜過(guò)快；首次用藥時(shí)的30分鐘內(nèi)，應(yīng)仔細(xì)觀察，如一經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即搶救，以免耽誤最佳治療時(shí)間；加強(qiáng)中藥臨床藥師深入臨床，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)論

丹參注射液所致ADR可累及機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多樣，其中以過(guò)敏反應(yīng)最常見。因此，臨床使用時(shí)需要注重中醫(yī)辨證論治，嚴(yán)格按照說(shuō)明書適應(yīng)癥，避免超范圍用藥；在使用前，仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史以及既往史，必要時(shí)先進(jìn)行皮試；掌握好丹