魏建

[摘要] 目的 他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效。方法 方便選取自2016年1月—2017年6月份該院收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者56例，分為治療組和對照組。采用不同治療方案，比較兩組患者治療效果。結(jié)果 治療后治療組患者IgA（2.03±0.21）g/L，對照組IgA（2.43±0.34）g/L（t=5.296 5，P<0.05）;治療組IgM（1.30±0.31）g/L，對照組IgM（1.57±0.45）g/L（t=2.614 6，P=0.011 6）;治療組IgG（13.5±1.57）g/L，對照組IgG（15.8±2.34）g/L（t=4.318 9，P=0.000 1），治療組C3（0.63±0.14）g/L，對照組C3（0.49±0.23）g/L（t=2.751 3，P=0.008 1）;治療組C4（0.21±0.04）g/L;對照組C4（0.13±0.05）g/L（t=6.611 2，P<0.05）。以上數(shù)值兩兩對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組ASm轉(zhuǎn)陰率47.83%，對照組轉(zhuǎn)陰率19.05%（χ2=4.046 2，P=0.044 3）。治療后治療組ANA轉(zhuǎn)陰率65.38%，對照組轉(zhuǎn)陰率36.00%（χ2=4.403 6，P=0.035 8）。治療后治療組轉(zhuǎn)陰率66.67%，對照組轉(zhuǎn)陰率38.46%（χ2=4.228 4，P=0.039 7）。兩兩分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%;對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為35.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.908 8，P=0.026 7 <0.05）。在治療后的一年跟蹤觀察中，治療組復(fù)發(fā)率0.07%;對照組復(fù)發(fā)率為28.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.382 6，P=0.036 3 <0.05）。 結(jié)論 他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果顯著，不良反應(yīng)低，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 他克莫司;利妥昔單抗;系統(tǒng)性紅斑狼瘡

[中圖分類號] R593.24+1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）09（a）-0100-03

[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy of tacrolimus combined with rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Methods A total of conveniently selected 56 patients with systemic lupus erythematosus admitted to this department from January 2016 to June 2017 were divided into treatment group and control group. The treatment effect was compared between the two groups using different treatment options. Results After treatment， patients in the treatment group had IgA （2.03±0.21） g/L， control group IgA （2.43±0.34） g/L（t=5.296 5， P<0.05）; treatment group IgM （1.30±0.31） g/L， control group IgM （1.57±0.45） g/L（t=2.614 6， P=0.011 6）; IgG （13.5±1.57） g/L in the treatment group， IgG （15.8±2.34） g/L in the control group， （t=4.318 9， P=0.000 1）， treatment group C3 （0.63±0.14）g/L， control group C3 （0.49±0.23）g/L（t=2.751 3， P=0.008 1）; treatment group C4（0.21±0.04）g/L; control group C4 （0.13±0.05） g/L（t=6.611 2， P<0.05）. The above values were compared in pairs（P<0.05）， and the difference was statistically significant. After treatment， the conversion rate of ASm in the treatment group was 47.83%， and that in the control group was 19.05%（χ2=4.046 2， P=0.044 3）. After treatment， the ANA conversion rate was 65.38% in the treatment group and 36.00% in the control group（χ2=4.403 6， P=0.035 8）. After treatment， the conversion rate of the treatment group was 66.67%， and the conversion rate of the control group was 38.46%（χ2=4.228 4， P=0.039 7）， pairwise analysis（P<0.05）， the difference was statistically significant. The incidence of adverse reactions in the treatment group was 10.71%; the incidence of adverse reactions in the control group was 35.71%， and the difference was statistically significant（χ2=4.908 8， P=0.026 7 <0.05）. In the follow-up observation one year after treatment， the recurrence rate of the treatment group was 0.07%; the recurrence rate of the control group was 28.57%（χ2=4.382 6， P=0.036 3， P<0.05）， and the difference was statistically significant. Conclusion The clinical effect of tacrolimus combined with rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus is significant， with low adverse reactions and low recurrence rate， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Tacrolimus; Rituximab; Systemic lupus erythematosus

紅斑狼瘡簡稱狼瘡，臨床表現(xiàn)差異性很大，盤狀紅斑狼瘡主要累及皮膚和黏膜[1]，臨床癥狀比較輕。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是以免疫性炎癥為主，血清中出現(xiàn)抗核抗體為主的多種自身抗體，累及全身組織器官，是多系統(tǒng)、多器官受累的系統(tǒng)性疾病[2]。皮膚黏膜、關(guān)節(jié)肌肉、心腎肺部均可累及，此外神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)會(huì)有不同程度損害。隨著治療藥物的不斷發(fā)展，激素和免疫抑制劑的使用越來越規(guī)范化，患者的生存期不斷延長，生命質(zhì)量不斷提高。但是激素和免疫抑制劑治療帶來的不良反應(yīng)同樣不可忽視。他克莫司是新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑[3-6]，毒性低，不良反應(yīng)少，還具有保肝功能[7]，是目前是常用的治療藥物。此外利妥昔單抗作為一種生物制劑，小劑量應(yīng)用具有明顯的治療效果和安全性[8]?，F(xiàn)為證實(shí)他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效，特方便選取自2016年1月—2017年6月該科室收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者56例進(jìn)行該次實(shí)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者56例，分治療組和對照組，各28例。治療組男6例，女22例，平均年齡（35.4±4.8）歲;對照組男5例，女23例，平均年齡（34.8±5.2）歲。以上患者無該次治療藥物過敏史，無精神異常及心肺肝腎重大疾病，無妊娠期或哺乳期婦女。兩組患者一般資料對比分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者及家屬均知曉該次實(shí)驗(yàn)，且同意該次治療。此外，該次實(shí)驗(yàn)通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡在18～65歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重感染的患者;有血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者;近期有免疫抑制治療或激素治療的患者。

1.2? 方法

兩組患者常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍（進(jìn)口藥品：JX20100157），初始劑量1 mg/（kg·d），4～8周后開始減少劑量。對照組給予他克莫司膠囊（國藥準(zhǔn)字：I-20083039）[9]，起始劑量4 mg/d，2次/d，治療1～2個(gè)月后減至2 mg/d。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予利妥昔單抗初始劑量180 mg/m2加5%葡萄糖（國藥準(zhǔn)字號：I-20050515）500 mL，緩慢滴注，1次/周，連續(xù)治療6個(gè)月后觀察治療效果。用藥期間注意觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)情況進(jìn)行用藥調(diào)整。

1.3? 觀察指標(biāo)

免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4;抗Sm抗體（ASm）、抗組蛋白抗體（AHA），采用間接免疫熒光法檢測抗核抗體（ANA）。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理;計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

治療前治療組患者的IgA（3.21±0.54）g/L，IgM（2.64±0.67）g/L，IgG（20.31±5.42）g/L，C3（0.41±0.08）g/L，C4（0.09±0.04）g/L;對照組患者的IgA（3.31±0.62）g/L，、IgM（2.68±0.82）g/L，IgG（21.54±6.47）g/L，C3（0.42±0.11）g/L，C4（0.07±0.08）g/L。以上數(shù)值兩兩對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后治療組患者IgA（2.03±0.21）g/L，對照組IgA（2.43±0.34）g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.296 5，P<0.05）;治療組IgM（1.30±0.31）g/L，對照組IgM（1.57±0.45）g/L（t=2.614 6，P=0.011 6）;治療組IgG（13.5±1.57）g/L，對照組IgG（15.8±2.34）g/L（t=4.318 9，P=0.000 1），治療組C3（0.63±0.14）g/L，對照組C3（0.49±0.23）g/L（t=2.751 3，P=0.008 1）;治療組C4（0.21±0.04）g/L;對照組C4（0.13±0.05）g/L（t=6.611 2，P<0.05）。以上數(shù)值兩兩對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

治療組治療前ASm陽性23例，治療后轉(zhuǎn)陰11例，轉(zhuǎn)陰率47.83%，對照組ASm治療前陽性21例，治療后轉(zhuǎn)陰4例，轉(zhuǎn)陰率19.05%（χ2=4.046 2，P=0.044 3）。治療前治療組ANA陽性26例，治療后轉(zhuǎn)陰17例，轉(zhuǎn)陰率65.38%，對照組ANA陽性25例，治療后轉(zhuǎn)陰9例，轉(zhuǎn)陰率36.00%（χ2=4.403 6，P=0.035 8）。治療前治療組AHA陽性27例，治療后轉(zhuǎn)陰18例，轉(zhuǎn)陰率66.67%，對照組AHA陽性26例，治療后轉(zhuǎn)陰10例，轉(zhuǎn)陰率38.46%（χ2=4.228 4，P=0.039 7）。以上數(shù)值兩兩對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

治療組的28例患者在治療期間有2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等不同程度的反應(yīng)，1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%;對照組的38例患者在治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐4例，血糖升高4例，白細(xì)胞下降2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.908 8，P=0.026 7，P<0.05）。

在治療后的1年跟蹤觀察中，治療組有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為0.07%;對照組出現(xiàn)8例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為28.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.382 6，P=0.036 3 <0.05）。

3? 討論

利妥昔單抗是一種對人CD20特異的人化嵌合單克隆抗體，能特異性作用于B細(xì)胞表面的CD20抗原，引發(fā)B細(xì)胞凋亡，是目前臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的理想藥物，尤其是對難治性狼瘡性腎炎。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道小劑量利妥昔單抗即可達(dá)到作用于B細(xì)胞，致其凋亡的效果[10]。此外利妥昔單抗聯(lián)合激素治療可減少激素的使用劑量，達(dá)到單用高劑量激素治療水平。在通過加用利妥昔單抗治療的患者在治療后的1年內(nèi)跟蹤隨訪，復(fù)發(fā)率明顯降低。在該次研究中，治療后檢測的治療組IgA（2.03±0.21）g/L、IgM（1.30±0.31）g/L、IgG（13.5±1.57）g/L均明顯低于對照組IgA（2.43±0.34）g/L、IgM（1.57±0.45）g/L、IgG（15.8±2.34）g/L。說明治療組治療效果高于對照組。

此外補(bǔ)體C3、C4回升效果顯著，這與相關(guān)文獻(xiàn)研究中C3從0.61 g/L增至1.23 g/L，C4從0.19～0.32 g/L的結(jié)論一致[11];經(jīng)過檢測抗Sm抗體、抗組蛋白抗體、抗核抗體（ANA）轉(zhuǎn)陰率也明顯高于對照組。在治療后的1年跟蹤觀察中，治療組復(fù)發(fā)率僅有0.07%，對照組復(fù)發(fā)率28.57%，對照組復(fù)發(fā)率較高，進(jìn)一步證實(shí)他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果顯著。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果顯著，不良反應(yīng)低，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣使用。

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（收稿日期：2019-06-07）