孫建業(yè)，倫俊杰*，胡效坤，趙俊玲，吳文亮，殷好治

(1.昌樂縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東 濰坊 262400; 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心，山東 青島 266011)

脊柱轉(zhuǎn)移瘤引起的頑固性疼痛、病理性骨折甚至癱瘓嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。采用調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)止痛效果明顯，但起效時間長，椎體穩(wěn)定性較難加強(qiáng)，且增加繼發(fā)病理性骨折風(fēng)險[2]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(pereutaneous vertebroplasty, PVP)通過向病變椎體注入骨水泥而快速增強(qiáng)椎體強(qiáng)度，能有效減輕疼痛，但對抑制癌細(xì)胞生長的作用有限[3]。本研究探討PVP聯(lián)合IMRT治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，分析其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年1月—2016年3月106例昌樂縣人民醫(yī)院收治的椎體轉(zhuǎn)移瘤患者(共164個患病椎體)，其中38例接受PVP聯(lián)合IMRT治療(PVP+IMRT組)，38例接受PVP治療(PVP組)，30例接受IMRT治療(IMRT組)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有惡性腫瘤病史，影像學(xué)或病理學(xué)明確診斷為單個或多個脊柱轉(zhuǎn)移瘤；②患椎Bilsky脊髓壓迫程度分級為0～1C級，椎體后壁侵犯程度低；③治療前患椎疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)>6分；④均為胸、腰段椎體患??；⑤均有疼痛及相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)功能障礙；⑥預(yù)期生存期大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受俯臥體位或不配合；②已接受椎體轉(zhuǎn)移瘤開放性手術(shù)；③術(shù)前已接受放射治療；④嚴(yán)重凝血功能障礙。治療前完善椎體CT/MR檢查和顱腦、胸、腹部CT檢查。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查通過；患者均知情同意并簽字。

1.2 儀器與方法 采用Philips AIIura Xper FD20雙板DSA、Siemens MAGnetom Veno 3.0T MR、Siemens System Somatom Definition AS+64排多層螺旋CT機(jī)，骨水泥穿刺針(Cook公司)、聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(天津合成材料工業(yè)研究所)、Varian Clinac CX-SN5348直線加速器。

囑患者俯臥，消毒、鋪巾，2%利多卡因局部麻醉，根據(jù)術(shù)前CT或MRI確定目標(biāo)椎體和進(jìn)針角度，治療胸椎病灶通過胸椎關(guān)節(jié)入路，腰椎病灶通過椎弓根入路。于透視下穿刺目標(biāo)椎體，使針尖位于椎體前中1/3交界處并達(dá)合適位置后，調(diào)配牙膏期骨水泥，透視下向椎體注入，回退套管后繼續(xù)注入，直至骨水泥彌散適當(dāng)或見明顯滲漏時停止。PVP+IMRT組于PVP治療后1周內(nèi)行IMRT。IMRT：CT檢查示大體腫瘤、硬膜外和椎旁侵犯病變，并參考MRI、增強(qiáng)CT等表現(xiàn)確定大體靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)，臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)一般將GTV外擴(kuò) 5 mm，將CTV外擴(kuò) 5 mm為計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)；采用6 MV X線對PTV行4野IMRT，處方劑量30～50 Gy，每日2 Gy，總療程15～25次。

1.3 療效評價與隨訪 記錄PVP手術(shù)及放療相關(guān)不良反應(yīng)。于術(shù)后6個月，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版不可測量病灶療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評估療效。行門診或電話隨訪，分別于術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12個月記錄VAS；術(shù)前及術(shù)后1、3個月記錄脊柱不穩(wěn)定評分(spinal instability neoplastic score, SINS)、 Karnofsky功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance score, KPS)，隨訪期至患者死亡或末次隨訪?；颊呱鏁r間為治療結(jié)束至死亡或末次隨訪時間。隨訪截止時間2018年6月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件。方差齊性檢驗(yàn)采用Levene法，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，以列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)比較3組間和組內(nèi)不同時間點(diǎn)療效評價及KPS等計數(shù)資料，兩兩比較采用χ2分割法(P<0.016 7為差異有統(tǒng)計學(xué)意義)；采用單因素方差分析比較3組間和組內(nèi)不同時間VAS和SINS，兩兩比較采用Bonferroni校正法；生存時間采用Kaplan-Meier法，Cox模型分析各因素對患者預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。PVP均順利完成(圖1、2)，無重度椎管內(nèi)骨水泥滲漏、肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，無感染及手術(shù)死亡病例。

2.1 療效評價 治療后6個月，PVP+IMRT組3例(3/38，7.89%)、PVP組11例(11/38，28.95%)、IMRT組7例(7/30，23.33%)局部進(jìn)展，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.890，P=0.061)。

2.2 VAS 3組治療前VAS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1、3、6、12個月3組VAS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且PVP+IMRT組疼痛較IMRT組改善明顯(P均<0.016 7)；治療后1、3個月PVP+IMRT組與PVP組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.653、0.109)，治療后6、12個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)；治療后1、3個月PVP組與IMRT組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，治療后6、12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.979、0.850)。組內(nèi)比較，3組治療前與治療后總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)，PVP+IMRT組與PVP組組內(nèi)治療前與治療后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)，但治療后1、3、6、12個月兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.016 7)；IMRT組治療前與治療后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，治療后1個月與3、6、12個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，治療后3、6、12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.016 7)。見表2。

2.3 KPS 3組KPS治療前及治療后1、3個月組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。PVP+IMRT組及PVP組組內(nèi)治療前和治療后總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007、0.033)，治療前與治療后3個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，治療后1、3個月間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.016 7)。見表3。

表1 患者一般臨床資料(例)

圖1 患者男，56歲，肺癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤，行PVP+IMRT A.術(shù)前增強(qiáng)CT示L1椎體放射濃聚； B.PVP術(shù)中穿刺針到位后注射骨水泥； C.術(shù)后6個月增強(qiáng)CT見原病灶骨水泥填充良好，未見新發(fā)病灶及骨折； D.IMRT計劃，為4野調(diào)強(qiáng)放療，避開脊髓，包含上下各1個椎體

圖2 患者女，66歲，肺癌多發(fā)脊柱轉(zhuǎn)移瘤，行PVP A.術(shù)前MRI示T12、L1、L2椎體轉(zhuǎn)移瘤，L1椎體壓縮性骨折； B.PVP，骨水泥填充可，有骨水泥外溢； C.術(shù)后6個月復(fù)查CT，見原病灶骨水泥填充可，未見新發(fā)骨折

2.4 SINS 3組治療前SINS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組治療后1、3個月SINS總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后1、3個月PVP+IMRT組與IMRT組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，PVP+IMRT組與PVP組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.154、0.141)，PVP組與IMRT組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.016 7)。PVP+IMRT組及PVP組組內(nèi)總體差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)，PVP+IMRT組與PVP組治療后1、3個月與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.016 7)，但治療后1、3個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.016 7)。見表4。

表2 3組各時間點(diǎn)VAS比較(±s)

表2 3組各時間點(diǎn)VAS比較(±s)

組別治療前治療后1個月3個月6個月12個月F值P值PVP+IMRT組(n=38)7.03±1.153.02±0.782.94±0.752.80±0.752.75±0.89158.791<0.001PVP組(n=38)7.13±1.163.29±0.893.35±0.883.51±0.893.47±1.08105.269<0.001IMRT組(n=30)6.96±1.275.43±1.103.85±0.803.75±0.983.82±1.0148.822<0.001F值0.17065.8299.7797.8506.355——P值0.844<0.001<0.0010.0010.003——

表3 3組各時間點(diǎn)KPS比較[例(%)]

注：治療后3個月時，PVP+IMRT組死亡2例，PVP組死亡1例，IMRT組死亡2例

表4 3組各時間點(diǎn)SINS比較(±s)

表4 3組各時間點(diǎn)SINS比較(±s)

組別治療前治療后1個月3個月F值P值PVP+IMRT組(n=38)7.55±1.626.10±1.335.97±1.2314.567<0.001PVP組(n=38)7.50±1.506.47±0.976.41±1.018.946<0.001IMRT組(n=30)7.47±1.577.26±1.487.17±1.510.3300.720F值0.0265.8675.457P值0.8840.0040.001

2.5 生存分析 截至隨訪結(jié)束，所有患者生存時間3～43個月，中位生存時間15個月[95%CI(13.25,16.74)]。PVP+IMRT組、PVP組、IMRT組中位生存時間分別為14個月[95%CI(11.93,16.07)]、15個月[95%CI(13.39,16.61)]、17個月[95%CI(14.54,19.46)]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖3。椎體轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、KPS、內(nèi)科治療均對生存期有顯著影響(圖4)，腦或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、KPS、內(nèi)科治療分別為獨(dú)立預(yù)后影響因素(表5)。

表5 Cox回歸模型生存分析

2.6 不良反應(yīng) PVP+IMRT組骨水泥滲漏10例(10/38，26.32%)，其中椎旁組織滲漏3例，椎間盤滲漏4例，椎弓根滲漏2例，1例發(fā)生輕度椎管滲漏，臨床無神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)。PVP組骨水泥滲漏7例(7/38，18.42%)，椎旁組織滲漏4例，椎間盤滲漏2例，椎旁靜脈滲漏1例；2組滲漏率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.680，P=0.410)。IMRT組放療期間放射毒性主要為惡心、食欲減退，經(jīng)對癥處理均可耐受。

3 討論

疼痛控制是治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的首要問題[4]，其次是預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生，目前56.0%～82.3%患者疼痛控制欠佳[5]。精確放射治療(precision radiotherapy， PT)主要適用于脊柱尚穩(wěn)定或未出現(xiàn)脊髓壓迫癥者，Miller等[6]報道，放射治療脊柱腫瘤疼痛緩解中位時間為1個月，6個月和12個月局部有效率分別為63%和51%，疼痛進(jìn)展中位時間為10個月；神經(jīng)功能障礙[風(fēng)險比(hazard ratio, HR)=2.48，P<0.01]和椎外骨轉(zhuǎn)移(HR=2.83，P<0.01)與疼痛緩解相關(guān)。van der Velden等[7]認(rèn)為SINS是影響疼痛緩解的主要因素，SINS越高疼痛緩解越差，單純PT用于SINS<6分者。目前認(rèn)為PVP主要通過維持椎體力學(xué)的穩(wěn)定性緩解疼痛，其控制疼痛和改善椎體穩(wěn)定性的有效率為71.8%～89.4%。Bao等[3,8]采用PVP治療頸、胸椎轉(zhuǎn)移瘤，止痛效果顯著。Sun等[9]對43例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者行PVP治療，術(shù)后1、3、6、12個月的疼痛緩解率分別為89.7%、87.5%、86.9%及84.6%。本研究結(jié)果也表明，IMRT、PVP和兩者聯(lián)合均可有效止痛。

PT可有效控制局部腫瘤發(fā)展，但術(shù)后1～2周才達(dá)到最佳止痛效果，疼痛控制總有效率一般低于60%，約50%患者在6個月內(nèi)出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)，且不能減少骨相關(guān)事件發(fā)生。PVP可及時緩解疼痛、增加脊椎強(qiáng)度與穩(wěn)定性，減少骨相關(guān)事件發(fā)生率[10]，兩者聯(lián)合效果顯著[5,11]。Huang等[4]對137例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者分別行內(nèi)放放射治療(external radiotherapy， ERT)、PVP及ERT聯(lián)合PVP治療，疼痛緩解有效率分別為72.5%、76.3%及84.8%，ERT聯(lián)合PVP改善神經(jīng)壓迫癥狀有效率為50%，ERT為18.2%，PVP為11.1%。本研究表明，PVP聯(lián)合IMRT能更好地控制疼痛，且組內(nèi)術(shù)后1、3、6、12個月VAS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.016 7)，表明聯(lián)合治療止痛效果好。Yang等[11]認(rèn)為PVP聯(lián)合ERT治療可提高局部抗腫瘤作用，而單純ERT約需3周達(dá)到最好效果。本研究結(jié)果表明PVP聯(lián)合IMRT可明顯降低SINS，增加椎體穩(wěn)定性，術(shù)后6個月3組局部進(jìn)展率比較雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而PVP+IMRT組病變進(jìn)展率明顯降低，提示PVP聯(lián)合IMRT治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤可在一定程度上控制腫瘤進(jìn)展；但術(shù)后1、3個月組間KPS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在術(shù)后短期，聯(lián)合治療對維持功能、減輕疼痛仍起主要作用。

圖33組Kaplan-Meier生存曲線圖圖4Log-rank分析顯示內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移情況(A)，KPS(B)，椎體轉(zhuǎn)移數(shù)目(C)及內(nèi)科治療(D)對術(shù)后患者生存時間的影響

對于脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，治療前應(yīng)首先評估其功能狀態(tài)和預(yù)期壽命，其次應(yīng)評價腫瘤負(fù)荷、腫瘤控制情況以及全身治療是否有效，綜合評價制定個體化治療方案[5,12-13]。Petteys等[14]發(fā)現(xiàn)KPS是影響腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存最重要的危險因素，其次是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和其他部位轉(zhuǎn)移。Huang等[4]認(rèn)為術(shù)前KPS及有無內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是影響患者生存期的重要因素。本研究Cox回歸模型分析顯示，腦或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、KPS、內(nèi)科治療分別為獨(dú)立預(yù)后影響因素。

綜上所述，PVP聯(lián)合IMRT脊柱轉(zhuǎn)移瘤療效滿意，可明顯減輕患者疼痛，一定程度上提高局部控制率，改善患者生活質(zhì)量。