昝星有,李 明,李 娜,陸欣賢,劉明芃,朱巧英,周衛(wèi)平

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，2.醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 無錫 214023)

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer， TNBC)的特征是雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)及人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor -2, HER-2)同時(shí)呈陰性表達(dá)，腫瘤分化差，侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高且易轉(zhuǎn)移，對內(nèi)分泌治療及抗HER-2治療均不敏感，患者預(yù)后差[1]。局部手術(shù)切除前新輔助化療可在一定程度上改善TNBC患者預(yù)后[2]，而及早檢出TNBC是其前提。影像學(xué)檢查提示可疑TNBC時(shí)，應(yīng)在術(shù)前行穿刺活檢進(jìn)一步明確診斷，而后先行新輔助化療，待臨床完全緩解后再行手術(shù)切除。超聲是臨床常用的乳腺檢查方法之一，CEUS可提供腫瘤的微血管特征。腫瘤微血管特征可能反映TNBC與非三陰性乳腺癌(non-triple negative breast cancer, NTNBC)侵襲性等方面的差異。本研究回顧性分析TNBC及NTNBC患者，比較其灰階CEUS特征，探討灰階CEUS對臨床術(shù)前診斷TNBC的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2018年6月于我院就診并住院治療的333例女性乳腺癌患者，術(shù)前臨床、超聲檢查資料齊全，且均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)。其中37例TNBC(TNBC組)，年齡30～73歲，平均(48.9±11.2)歲；自296例NTNBC中隨機(jī)選取74例作為NTNBC組，年齡27～82歲，平均(58.5±10.9)歲。TNBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：ER及PR陽性細(xì)胞數(shù)<10%，HER-2無染色、<10%腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜染色、≤30%腫瘤細(xì)胞著色強(qiáng)而進(jìn)一步熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization， FISH)檢測無HER-2基因擴(kuò)增。排除乳腺癌放射及化學(xué)治療史、妊娠期或哺乳期及造影劑過敏者。

1.2 儀器與方法 采用Philips iU22、iU Elite超聲診斷儀，常規(guī)超聲掃查使用L12-5探頭(頻率5～12 MHz)，CEUS使用L9-3探頭(頻率3～9 MHz)。掃查時(shí)囑患者平臥，雙手上舉，暴露胸部。先以常規(guī)超聲L12-5探頭進(jìn)行掃查，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)病灶后換用L9-3探頭，采用脈沖反相諧波造影條件行灰階CEUS。造影劑為SonoVue，以生理鹽水將SonoVue粉末稀釋成懸浮液，通過肘正中靜脈彈丸式注射4.8 ml懸浮液后以生理鹽水沖管；注射的同時(shí)啟動(dòng)超聲儀計(jì)時(shí)器，并存儲(chǔ)3 min視頻錄像。

脫機(jī)分析儲(chǔ)存的視頻錄像，逐幀回放，觀察乳腺病灶內(nèi)造影劑到達(dá)時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間；達(dá)峰時(shí)基于CEUS圖像測量病灶最大徑。觀察病灶的灰階CEUS特征，包括內(nèi)部強(qiáng)化特征(高增強(qiáng)/非高增強(qiáng))、邊緣強(qiáng)化特征(片狀高增強(qiáng)/均勻增強(qiáng))、形態(tài)(規(guī)則/不規(guī)則)、邊界(清晰/不清晰)、內(nèi)部回聲(均勻/不均勻)、周邊放射狀血管(無或部分/有)、內(nèi)部充盈缺損(無或小/大)、充盈缺損數(shù)量(1個(gè)/>1個(gè))、強(qiáng)化方式(向心性/同步或離心性)、內(nèi)部及周邊扭曲或穿入血管(有/無)和造影劑滯留(無/有)共11項(xiàng)指標(biāo)。

內(nèi)部強(qiáng)化特征及邊緣強(qiáng)化特征判定標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)定達(dá)峰時(shí)病灶周圍正常乳腺組織為等增強(qiáng)，將病灶增強(qiáng)程度分為高增強(qiáng)和非高增強(qiáng)(除外充盈缺損)；腫塊邊緣局部見明顯團(tuán)塊狀高增強(qiáng)為片狀高增強(qiáng)，邊緣增強(qiáng)強(qiáng)度與腫塊內(nèi)部均勻一致為均勻增強(qiáng)。判定周邊放射狀血管時(shí)，增強(qiáng)后腫塊邊緣可見血管≤1條認(rèn)為無放射狀血管，周邊可見2～4條放射狀血管為部分放射狀血管，>4條放射狀血管為有放射狀血管。判定內(nèi)部充盈缺損時(shí)，達(dá)峰時(shí)充盈缺損面積<50%病灶面積為小充盈缺損，≥50%病灶面積為大充盈缺損。根據(jù)視頻逐幀回放時(shí)造影劑最先出現(xiàn)的部位確定強(qiáng)化方式。扭曲血管為腫瘤內(nèi)部或周邊明顯增粗呈“蚯蚓狀”的粗大血管，穿支血管為一個(gè)切面上探及的長度超過腫塊最大直徑1/3且為動(dòng)脈頻譜的血管。造影劑滯留定義為造影2 min時(shí)病灶內(nèi)部增強(qiáng)程度仍明顯高于周圍正常乳腺組織。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

TNBC組病理組織學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌36例，髓樣癌1例；NTNBC組浸潤性導(dǎo)管癌62例，浸潤性小葉癌4例，黏液癌3例，原位癌3例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌1例，實(shí)性乳頭狀癌1例。

2組間灰階CEUS造影劑到達(dá)時(shí)間及達(dá)峰時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，TNBC組病灶最大徑較NTNBC組明顯增大(t=4.445,P<0.001)，見表1。

表1 2組乳腺癌患者灰階CEUS造影劑到達(dá)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間及病灶最大徑比較(±s)

表1 2組乳腺癌患者灰階CEUS造影劑到達(dá)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間及病灶最大徑比較(±s)

組別造影劑到達(dá)時(shí)間(s)造影劑達(dá)峰時(shí)間(s)病灶最大徑(mm)TNBC組(n=37)11.68±3.1221.05±5.0025.26±10.33NTNBC組(n=74)12.38±3.4722.08±5.4218.64±6.11t值-1.040-0.9654.445P值0.3010.337<0.001

11項(xiàng)灰階CEUS特征指標(biāo)中，邊緣強(qiáng)化特征、形態(tài)、邊界、周邊放射狀血管、內(nèi)部充盈缺損、充盈缺損數(shù)量、強(qiáng)化方式及造影劑滯留2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，TNBC組較NTNBC組邊緣片狀高增強(qiáng)更常見(圖1)、形態(tài)更規(guī)則、邊界更清晰、周邊放射狀血管更少(圖2)，病灶內(nèi)部更易出現(xiàn)大片充盈缺損(圖3)，但充盈缺損數(shù)量較NTNBC組少(圖4)，向心性強(qiáng)化及造影劑滯留更常見；而內(nèi)部強(qiáng)化特征、內(nèi)部回聲、內(nèi)部及周邊扭曲或穿入血管2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；見表2。

圖1 患者女，53歲，右側(cè)TNBC，灰階CEUS可見病灶周邊片狀高增強(qiáng)(箭) 圖2 患者女，39歲，左側(cè)TNBC，灰階CEUS示病灶周圍部分放射狀血管(箭) 圖3 患者女，36歲，右側(cè)TNBC，灰階CEUS示腫塊內(nèi)部大片狀充盈缺損 圖4 患者女，55歲，右側(cè)NTNBC，灰階CEUS可見腫塊內(nèi)部多發(fā)充盈缺損(箭)

組別內(nèi)部強(qiáng)化特征高增強(qiáng)非高增強(qiáng)邊緣強(qiáng)化特征片狀高增強(qiáng)均勻增強(qiáng)形態(tài)規(guī)則不規(guī)則邊界清晰不清晰內(nèi)部回聲均勻不均勻周邊放射狀血管無或部分有TNBC組(n=37)352241322153161423352NTNBC組(n=74)69529451658363821531757χ2值0.0766.51815.68612.7271.00250.815P值0.7820.011<0.001<0.0010.312<0.001組別內(nèi)部充盈缺損無或小大充盈缺損數(shù)量?1個(gè)>1個(gè)強(qiáng)化方式向心性同步或離心性內(nèi)部及周邊扭曲或穿入血管有無造影劑滯留有無TNBC組(n=37)251218632527102611NTNBC組(n=74)64101128383658162153χ2值5.55613.09613.0720.40217.731P值0.018<0.001<0.0010.526<0.001

注：*：統(tǒng)計(jì)充盈缺損數(shù)量時(shí)排除無內(nèi)部充盈缺損者，最終TNBC組24例、NTNBC組39例納入分析

3 討論

近年來關(guān)于TNBC常規(guī)超聲表現(xiàn)已有較多報(bào)道[3-4]?；译ACEUS相對于常規(guī)超聲定性診斷具有更加直觀、實(shí)時(shí)且可重復(fù)性更高等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用范圍更為廣泛[5]。對于TNBC病灶較NTNBC更大的觀點(diǎn)已達(dá)成較為廣泛的共識[6-7]。既往測定病灶最大徑多基于常規(guī)灰階超聲圖像，已有研究[8]發(fā)現(xiàn)CEUS造影劑達(dá)峰時(shí)測量的病灶最大徑較常規(guī)超聲測值明顯增大，且與病理測量大小具有良好相關(guān)性。本研究在灰階CUES圖像基礎(chǔ)上測量病灶最大徑，能更準(zhǔn)確地反映其真實(shí)大小。

TNBC以推擠性生長方式為主，與周圍組織分界較為清楚[9-11]。無論常規(guī)超聲還是CEUS，多數(shù)TNBC均表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的腫塊，與NTNBC的浸潤性生長方式明顯不同。TNBC周邊以無放射狀血管或部分放射狀血管為主，而NTNBC腫塊周邊則以放射狀血管為主。

本研究發(fā)現(xiàn)，TNBC以腫塊內(nèi)部大片狀充盈缺損為主，區(qū)別于NTNBC腫塊內(nèi)部多發(fā)的小片狀充盈缺損，與既往研究[9-10,12]報(bào)道相符。需要注意的是，確定充盈缺損數(shù)量應(yīng)基于病灶的立體觀，而非某一切面，CEUS中需多切面掃查病灶整體，以免遺漏小的充盈缺損。TNBC病灶部分區(qū)域在CEUS造影劑達(dá)峰時(shí)表現(xiàn)為無灌注區(qū)，卻會(huì)出現(xiàn)造影劑延遲填充，不應(yīng)認(rèn)定為壞死區(qū)。有學(xué)者[13-14]對比CEUS與常規(guī)超聲，發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲顯示的極低回聲區(qū)通常是CEUS顯示的NTBC病灶內(nèi)部大片充盈缺損，即壞死區(qū)；其形成原因可能為TNBC病灶新生血管分布明顯不均衡，病灶內(nèi)部明顯缺乏血管或形成癌栓，而邊緣區(qū)域血管聚集，導(dǎo)致其在CEUS中表現(xiàn)出腫瘤周邊片狀高增強(qiáng)的特征。

本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)TNBC表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)，其原因可能與TNBC病灶血管內(nèi)大量癌栓形成有關(guān)：腫瘤內(nèi)癌栓形成后，無法形成離心性血流灌注。

本研究中實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察CEUS圖像2 min，發(fā)現(xiàn)TNBC組造影劑晚期滯留比例明顯且高于NTNBC組，可能與TNBC病灶內(nèi)靜脈癌栓發(fā)生率較高導(dǎo)致靜脈回流障礙有關(guān)。

本研究的不足：①TNBC組腫瘤組織學(xué)類型幾乎均為浸潤性導(dǎo)管癌，未能分析不同類型TNBC的生物學(xué)行為和特征；②僅對比分析TNBC與NTNBC的灰階CEUS特征，未根據(jù)2011年St. Gallen國際乳腺癌治療專家共識[15]將乳腺癌進(jìn)一步細(xì)分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型和TNBC。不同組織學(xué)類型和分子亞型TNBC的灰階CEUS特征有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

總之，TNBC病灶常較大，其典型灰階CEUS特征邊緣強(qiáng)化以片狀高增強(qiáng)為主，形態(tài)規(guī)則，邊界清晰，周邊放射狀血管少見，內(nèi)部充盈缺損數(shù)量較少且范圍較大，強(qiáng)化方式以向心性為主，可見造影劑滯留。識別上述征象有助于術(shù)前輔助診斷TNBC。