王琰，李偉，楊駿，張一丹

缺血性腦卒中可嚴(yán)重影響患者身心健康、生存質(zhì)量并對患者生命安全構(gòu)成威脅，是世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一，也是發(fā)達(dá)國家人群第三大死亡原因［1］。血尿酸水平與缺血性腦卒中、冠心病等心腦血管疾病密切相關(guān)，但血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)系存在一定性別差異。有研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸具有促氧化作用，與頸動脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］；一項(xiàng)針對9 105例中年男性的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是男性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］；一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥患者血尿酸水平每增加1 mg/dl則冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)升高12%［4］。本文主要綜述了不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)系，以期為提高臨床對缺血性腦卒中患者血尿酸管理水平提供參考。

1 血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

ZHONG等［5］通過對1965—2016年發(fā)表的13項(xiàng)前瞻性研究（包括6項(xiàng)亞洲研究、5項(xiàng)歐洲研究及2項(xiàng)美國研究）進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外研究表明，高尿酸血癥是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素［6-7］，但一項(xiàng)針對18～45歲中國缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，健康對照組受試者平均血尿酸水平明顯高于缺血性腦卒中患者（P=0.023），提示血尿酸水平升高并不是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，反而可保護(hù)機(jī)體免受缺血性腦卒中侵?jǐn)_［8］。因此，雖然多數(shù)研究證實(shí)血尿酸水平升高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的具體關(guān)系仍存在一定爭議。

血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在何種性別差異？有研究者認(rèn)為，與男性相比，女性血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更高：BOS等［9］通過對4 385例參與者進(jìn)行隨訪，最終205例發(fā)生缺血性腦卒中，其中女性132例，男性73例，證實(shí)血尿酸水平升高僅是女性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素；HOLME等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)大型前瞻性研究表明，與男性相比，血尿酸水平升高的女性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高；KIVITY等［11］通過對9 139例無糖尿病及心腦血管疾病病史的健康人群進(jìn)行4.8年隨訪發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性心腦血管疾?。òㄈ毖孕呐K病和缺血性腦卒中）的發(fā)生與血尿酸水平升高的相關(guān)性更大；HEO等［12］經(jīng)多因素分析證實(shí)，血尿酸水平升高僅是女性靜息性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

與上述研究觀點(diǎn)不同，一些研究者對于血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的性別差異提出了不同觀點(diǎn)：STORHAUG等［13］進(jìn)行的一項(xiàng)基于高加索人群的前瞻性隊(duì)列研究通過對2 696例男性和3 004例女性隨訪12年，最終430例發(fā)生缺血性腦卒中，在調(diào)整血壓、腎小球?yàn)V過率、尿白蛋白/肌酐比值、藥物攝入量及傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素等后發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每升高87 μmol/L則男性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高31%，而血尿酸水平升高與女性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高無關(guān)，提示血尿酸水平升高僅是男性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；JIMéNEZ等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)包含32 826例女性參與者的研究表明，血尿酸水平每升高1 mg/dl則女性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高15%〔95%CI（0.03，0.28）〕，但在調(diào)整高血壓等心血管危險(xiǎn)因素后血尿酸水平升高則與女性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高無關(guān)，證實(shí)血尿酸水平升高不是女性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；DU等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)包含23項(xiàng)病例對照研究的Meta分析結(jié)果顯示，發(fā)生腦梗死的2型糖尿病患者較未發(fā)生腦梗死的2型糖尿病患者血尿酸水平升高29%，提示血尿酸水平升高是2型糖尿病患者腦梗死的危險(xiǎn)因素，但根據(jù)性別進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與男性2型糖尿病患者腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而血尿酸水平與女性2型糖尿病患者腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)；BHADRA等［16］通過對50例男性腦卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與男性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及腦卒中嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)。血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)性別差異的參考文獻(xiàn)匯總分析詳見表1。

2 不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系

血尿酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系在沒有進(jìn)行性別分層的研究中尚存在爭議：ZHANG等［8］通過對585例18～45歲缺血性腦卒中患者入院時(shí)血尿酸水平及出院時(shí)改良Rankin量表（mRS）評分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，較高的血尿酸水平對應(yīng)較低的mRS評分，血尿酸水平升高是青年缺血性腦卒中患者預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測因子；WANG等［17］于2015年發(fā)表的一項(xiàng)包含10研究、8 131例缺血性腦卒中患者的Meta分析結(jié)果顯示，血尿酸水平升高預(yù)示著缺血性腦卒中患者更好的預(yù)后，提示血尿酸對缺血性腦卒中患者具有一定神經(jīng)保護(hù)作用；CABRERA NARANJO等［18］研究表明，血尿酸水平升高或降低均與缺血性腦卒中患者預(yù)后不良有關(guān)；KARAGIANNIS等［19］研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高是腦卒中患者早期死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，血尿酸水平＞7.8 mg/dl的腦卒中患者早期病死率達(dá)87%。

目前，多數(shù)研究者支持血尿酸水平升高與缺血性腦卒中患者預(yù)后良好的正相關(guān)性僅存在于男性：WANG等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)包含1 166例缺血性腦卒中患者的回顧性研究表明，與女性相比，男性缺血性腦卒中患者血尿酸水平較高、預(yù)后較好，且血尿酸水平＞237 μmol/L僅是男性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)因素，并預(yù)示男性缺血性腦卒中患者預(yù)后良好；CHEN等［21］進(jìn)行的一項(xiàng)包含3 284例缺血性腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高與男性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良（mRS評分≥3分或死亡）呈負(fù)相關(guān)〔OR=0.63，95%CI（0.44，0.91），P=0.01〕，而血尿酸水平與女性缺血性腦卒中患者預(yù)后無關(guān)；LEE等［22］研究表明，血尿酸水平與接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者發(fā)病后24 h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分及3個(gè)月后mRS評分無關(guān)，而血尿酸水平升高與NIHSS評分≥15分的接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者預(yù)后良好有關(guān)，且這種相關(guān)性僅存在于男性。此外，ZHANG等［23］通過對包含101例接受靜脈溶栓治療的303例缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與缺血性腦卒中患者預(yù)后呈“U”型相關(guān)，基線血尿酸水平過低（≤250 μmol/L）或過高（＞380 μmol/L）的缺血性腦卒中患者預(yù)后均較差，而血尿酸水平介于316～380 μmol/L的缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好；根據(jù)性別及血尿酸水平進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，與血尿酸水平＞402 μmol/L的男性缺血性腦卒中患者相比，血尿酸水平介于279～334 μmol/L的男性缺血性腦卒中患者預(yù)后較好〔OR=6.10，95%CI（1.62，22.93）〕，而與血尿酸水平＞337μmol/L的女性缺血性腦卒中患者相比，血尿酸水平介于271～337 μmol/L的女性缺血性腦卒中患者預(yù)后較差〔OR=7.06，95%CI（1.00，49.81）〕，提示相同的血尿酸水平可能導(dǎo)致不同性別缺血性腦卒中患者截然不同的預(yù)后，因此應(yīng)對不同性別缺血性腦卒中患者血尿酸水平進(jìn)行區(qū)別對待、針對性管理。血尿酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后性別差異的參考文獻(xiàn)匯總分析詳見表2。

表1 血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)性別差異的參考文獻(xiàn)匯總分析Table 1 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and onset risk of ischemic stroke

3 血尿酸水平升高導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的可能機(jī)制

動脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要原因，而血尿酸水平升高與動脈粥樣硬化有關(guān)，因此血尿酸水平升高可能通過影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展而增加缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。血尿酸水平升高影響動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制包括以下4個(gè)方面：（1）血尿酸水平升高促進(jìn)低密度脂蛋白氧化、脂質(zhì)過氧化及自由基生成，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化；（2）血尿酸水平升高時(shí)尿酸鹽易析出并沉積于血管壁，進(jìn)而影響線粒體Na+-Ca2+交換并導(dǎo)致Ca2+超載、血管內(nèi)膜功能損傷，最終造成局部炎性刺激并誘發(fā)動脈粥樣硬化；（3）血尿酸水平升高易激活絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子等細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，造成細(xì)胞內(nèi)多種因子合成增多，繼而刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，而血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移是動脈粥樣硬化形成、進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)；（4）血尿酸水平升高可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞及脂質(zhì)沉積，繼而促使巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁并產(chǎn)生免疫樣反應(yīng)，最終刺激泡沫細(xì)胞形成并引發(fā)動脈粥樣硬化斑塊。此外，血尿酸水平升高還能通過促使血小板活化、增加血小板黏附性及血液黏稠度、降低紅細(xì)胞膜變形性等而導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。多項(xiàng)研究表明，血尿酸水平升高與高血壓、高脂血癥、糖尿病等有關(guān)，而高血壓、高脂血癥、糖尿病等均是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24-26］。

目前，關(guān)于血尿酸水平升高導(dǎo)致不同性別缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異相關(guān)機(jī)制的研究報(bào)道較少。VLACHOPOULOS等［27］研究認(rèn)為，無論男女，新診斷的高血壓患者動脈粥樣硬化形成均與血尿酸水平有關(guān)，但僅可在女性患者中觀察到動脈負(fù)性波效應(yīng)，提示血管功能不同可能導(dǎo)致不同性別缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異；多項(xiàng)研究表明，與男性糖尿病患者相比，女性糖尿病患者心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，且女性血尿酸水平升高與糖尿病、代謝綜合征及高血壓的相關(guān)性更大，由此推斷，女性血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系更為密切［11，28-29］；BHADRA等［16］研究認(rèn)為，與女性相比，基線血尿酸水平較高的男性更易發(fā)生缺血性腦卒中；NEOGI等［30］研究發(fā)現(xiàn)，男性血尿酸水平越高則頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率越高，而女性血尿酸水平則與頸動脈粥樣硬化斑塊無特定聯(lián)系。此外，還有研究表明，男女雌激素水平不同也可能與不同性別缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在差異有關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討［5］。

4 尿酸的神經(jīng)保護(hù)作用

尿酸具有一定抗氧化作用及神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要包括以下3個(gè)方面：（1）尿酸與抗氧化劑協(xié)同而發(fā)揮抗氧化作用，清除自由基；（2）一定濃度的尿酸可拮抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；（3）尿酸可與超氧化氮反應(yīng)而生成穩(wěn)定的一氧化氮供體，進(jìn)而減少超氧化氮介導(dǎo)的組織損傷。此外，尿酸還可以改善神經(jīng)發(fā)育及功能，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

目前，血尿酸水平導(dǎo)致不同性別缺血性腦卒中患者預(yù)后存在差異的原因尚不明確。LEE等［22］等研究認(rèn)為，由于基線血尿酸水平較高的男性發(fā)生缺血性腦卒中時(shí)尿酸會發(fā)揮更大的神經(jīng)保護(hù)作用，因此血尿酸水平升高與缺血性腦卒中預(yù)后良好呈正相關(guān)的現(xiàn)象常存在于男性；KAPRAL等［31］研究認(rèn)為，女性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良與其入院時(shí)功能狀態(tài)較差及較男性更易遭受喪偶事件及獨(dú)居有關(guān)；DI CARLO等［32］研究表明，女性脆弱的天性導(dǎo)致其易受外界因素干擾而造成預(yù)后不良，而這些原因或許會在某些方面抵消血尿酸水平對女性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)作用。

5 外源性尿酸治療

URICO-ICTUS研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照（1：1）試驗(yàn)，該試驗(yàn)將206例女性和205例男性缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為尿酸治療組和安慰劑組，結(jié)果顯示，尿酸治療組患者90 d預(yù)后良好率較安慰劑組增加1倍，且這種現(xiàn)象僅限于女性患者，提示外源性尿酸治療對缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響也存在性別差異［33］。

表2 血尿酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后性別差異的參考文獻(xiàn)匯總分析Table 2 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and prognosis of ischemic stroke

6 小結(jié)與展望

綜上所述，基于性別差異的研究均表明血尿酸水平升高與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高呈正相關(guān)，但血尿酸水平升高與男性還是女性缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的相關(guān)性更大、男性還是女性缺血性腦卒中患者需更加嚴(yán)格地控制血尿酸水平等目前尚存在爭議；由于血尿酸水平升高與男性缺血性腦卒中患者預(yù)后良好更為密切相關(guān)，因此男性缺血性腦卒中患者血尿酸水平升高是被允許的，甚至是有益的，但目前關(guān)于不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后關(guān)系的研究數(shù)量相對有限且研究結(jié)果尚存在一定爭議，因此今后仍需更多、更深入的研究進(jìn)一步探討不同性別血尿酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的具體關(guān)系，以更好地指導(dǎo)臨床針對不同性別缺血性腦卒中高危人群及患者血尿酸水平進(jìn)行有效管理。