張佳林　陳少英

【摘 要】目的：比較強(qiáng)化免疫抑制治療和單一免疫抑制治療對(duì)狼瘡性腎炎患者誘導(dǎo)緩解的作用。方法：回顧性分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡并狼瘡性腎炎患者200例，分為強(qiáng)化組110例和常規(guī)組90例。2組在誘導(dǎo)緩解期都應(yīng)用足量激素及免疫抑制劑治療，常規(guī)組免疫抑制劑僅為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），強(qiáng)化組免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯（每日1.5 g），并短期聯(lián)用雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次），治療1個(gè)月，之后繼續(xù)嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導(dǎo)。比較2組誘導(dǎo)緩解的效果、達(dá)到緩解的時(shí)間。結(jié)果：常規(guī)組緩解率為75.56%，達(dá)到緩解時(shí)間（4.83±0.31）個(gè)月;強(qiáng)化組緩解率為96.36%，達(dá)到緩解時(shí)間（2.15±0.32）個(gè)月。2組緩解率、達(dá)到緩解時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：早期強(qiáng)化免疫抑制治療較單一免疫抑制治療對(duì)狼瘡性腎炎患者能更好地誘導(dǎo)緩解，且誘導(dǎo)緩解時(shí)間更短。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;狼瘡性腎炎;免疫抑制;嗎替麥考酚酯;雷公藤多苷;強(qiáng)化

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，患者體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體。腎臟是SLE最常累及的器官，腎臟累及可出現(xiàn)狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎的治療分為誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期兩個(gè)階段[2]，免疫抑制劑在這兩個(gè)階段中發(fā)揮很重要的作用。免疫抑制劑應(yīng)用的強(qiáng)度及時(shí)機(jī)很少有報(bào)道，既往已有報(bào)道雷公藤多苷在狼瘡性腎炎中的治療作用[3]。本文就傳統(tǒng)的免疫抑制誘導(dǎo)方案聯(lián)合短期雷公藤多苷強(qiáng)化免疫抑制治療狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期的作用進(jìn)行研究，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2011年5月至2015年

4月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院初始診斷為SLE并狼瘡性腎炎患者200例，分為強(qiáng)化組110例和常規(guī)組90例。強(qiáng)化組男16例，女94例;年齡15～63歲，平均（36.72±5.23）歲;病程0.4～4.3年，平均（1.26±0.32）年。常規(guī)組男15例，女75例;年齡16～68歲，平均（36.35±6.12）歲;病程0.2～5年，平均（1.33±0.41）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年SLE國(guó)際協(xié)作組（SLICC）制定的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②合并狼瘡性腎炎;③24 h尿蛋白 > 1.5 g;④血肌酐正常且無(wú)血尿、管型尿。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者在開(kāi)始時(shí)均接受足量醋酸潑尼松（1 mg·kg-1）治療，并逐漸減量。常規(guī)組免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）治療半年。強(qiáng)化組免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解期接受嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）聯(lián)合雷公藤多苷（每次20 mg，每日3次）治療1個(gè)月，后繼續(xù)嗎替麥考酚酯（每日1.5 g）誘導(dǎo)治療，總誘導(dǎo)緩解期為6個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo) 2組在誘導(dǎo)緩解期后比較24 h尿蛋白定量，24 h尿蛋白定量 < 0.5 g為狼瘡性腎炎臨床緩解，比較2組臨床緩解率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

常規(guī)組緩解率為75.56%，達(dá)到緩解時(shí)間（4.86±0.34）個(gè)月，誘導(dǎo)緩解期2例發(fā)生感染，無(wú)一例發(fā)生性腺抑制。強(qiáng)化組緩解率為96.36%，達(dá)到緩解時(shí)間（2.14±0.33）個(gè)月，誘導(dǎo)緩解期

2例發(fā)生感染，無(wú)一例發(fā)生性腺抑制。2組緩解率、達(dá)到緩解時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。2組緩解率比較見(jiàn)表1。

4 討 論

本研究旨在比較早期強(qiáng)化免疫抑制治療和常規(guī)免疫抑制治療在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解中的作用。在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期治療中，最先由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提出激素聯(lián)合每月1次大劑量（1.0 g）環(huán)磷酰胺的療法[5]，而歐洲的一項(xiàng)研究顯示，激素聯(lián)合2周1次低劑量環(huán)磷酰胺（0.5 g）同樣有效，且環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)減少[6]?？紤]到環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，尤其是性腺不良反應(yīng)，借鑒腎移植經(jīng)驗(yàn)，人們逐漸應(yīng)用嗎替麥考酚酯聯(lián)合足量激素治療狼瘡性腎炎，誘導(dǎo)緩解期能達(dá)到較好的效果，不良反應(yīng)減少[7-11]。由于應(yīng)用單一免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，部分患者在誘導(dǎo)緩解期不能達(dá)到緩解，近年來(lái)逐漸有研究提出狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)療

法[12-15]，以期達(dá)到更高的緩解及更低的復(fù)發(fā)率。但多靶點(diǎn)療法提出在誘導(dǎo)緩解全程聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的免疫抑制劑，半年長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑容易導(dǎo)致正常免疫功能下降，出現(xiàn)感染及藥物不良反應(yīng)的增加。為了減少藥物的不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生，激素聯(lián)合2種免疫抑制劑短期（1個(gè)月）應(yīng)用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期早期治療，然后降階梯為單一免疫抑制劑完成整個(gè)誘導(dǎo)緩解期的治療，這方面很少有研究報(bào)道。本研究證實(shí)，較常規(guī)單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）治療，在誘導(dǎo)緩解期早期聯(lián)用2種免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、雷公藤多苷），后降階梯為單一免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）誘導(dǎo)治療，能達(dá)到更高的緩解率，而且達(dá)到緩解的時(shí)間更短。在誘導(dǎo)緩解早期聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑能更好更快地控制自身免疫反應(yīng)，從而更快控制病情活動(dòng)，后降階梯為單一免疫抑制劑能繼續(xù)控制免疫反應(yīng)，又不至于過(guò)度抑制正常免疫功能，達(dá)到很好的平衡作用，從而控制病情又不至于增加不良反應(yīng)。在臨床觀察中，這種狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解的方法還能減少維持緩解期復(fù)發(fā)的概率。

2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)將狼瘡性腎炎分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型[16]，但受患者依從性、醫(yī)生顧忌醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)及大部分患者就診門(mén)診而非住院等因素影響，臨床上行腎臟穿刺術(shù)的狼瘡性腎炎患者較少。蛋白尿 > 1.5 g屬于大量蛋白尿，患者往往病理類(lèi)型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型，屬于重型狼瘡性腎炎。本研究顯示了重型狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期強(qiáng)化免疫抑制治療在臨床緩解率及緩解時(shí)間上的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)镾LE患者多為育齡期女性，在誘導(dǎo)緩解期盡量應(yīng)用對(duì)性腺影響小的藥物。雷公藤多苷作為雷公藤的主要成分，能發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，起效快，但長(zhǎng)時(shí)間（3個(gè)月以上）應(yīng)用會(huì)引起閉經(jīng)，而短期（1～3個(gè)月）應(yīng)用并不會(huì)引起性腺功能紊亂。本研究也證實(shí)了在狼瘡性腎炎治療中，傳統(tǒng)免疫抑制聯(lián)合短期（1個(gè)月）雷公藤多苷既能更好更快地控制病情又不增加不良反應(yīng)，顯示了很好的安全性及效果。

總之，狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解期治療中，早期強(qiáng)化免疫抑制治療能達(dá)到較好的臨床療效，因僅在誘導(dǎo)緩解期早期短時(shí)間聯(lián)用免疫抑制劑治療，較多靶點(diǎn)療法導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)和感染風(fēng)險(xiǎn)更小，后續(xù)研究有待更多樣本量、更多數(shù)據(jù)及多中心臨床觀察。

5 參考文獻(xiàn)

[1] PATEL M，CLARKE AM，BRUCE IN，et al.The prevalence and incidence of biopsy-proven lupus nephrtitis in the UK：Evidence of an ethnic gradient[J].Arthritis Rheum，2006，54（9）：2963-2969.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中國(guó)風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（5）：342-345.

[3] 曲巍，劉楠，陳瑩，等.雷公藤多苷聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療特發(fā)性膜性腎病的療效觀察[J].世界臨床藥物，2016，37（3）：194-198.

[4] PETRI M.Systemic Lupus International Collaborating Clinic（SLICC）：SLICC revision of the ACR classification criteria for SLE[J].Arthritis Rheum，2009，60（Suppl 10）：895.

[5] AUSTIN HA，KLIPPEL JH，BALOW JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs[J].N Engl J Med，1986，314（10）：614-619.

[6] HOUSSIAU FA，VASCONCELOS C，D'CRUZ D，et al.Immunosuppressive therapy in lupus nephritis：the Euro-Lupus Nephritis Trial，a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide[J].Arthritis Rheum，2002，46（8）：2121-2131.

[7] GINZLER EM，WOFSY D，ISENBERG D，et al.Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis：Findings in a multicenter，prospective，randomized，open-label，parallel-group clinical trial[J].Arthritis Rheum，2010，62（1）：211-221.

[8] HOUSSIAU FA，D'CRUZ D，SANGLE S，et al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupusnephritis： results from the MAINTAIN Nephritis Trial[J].Ann Rheum Dis，2010，69（12）：2083-2089.

[9] WALSH M，JAMES M，JAYNE D，et al.Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（5）：968-975.

[10] APPEL GB，CONTRERAS G，DOOLEY M A，et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis[J].J Am Soc Nephrol，2009，20（5）：1103-1112.

[11] SAHAY M，SAIVANI Y，ISMAL K，et al.Mycophenolate versus Cyclophosphamide for Lupus Nephritis[J].Indian J Nephrol，2018，28（1）：35-40.

[12] 肖嫦娟，饒慧，徐湘玉，等.多靶點(diǎn)治療Ⅴ+Ⅳ型狼瘡性腎炎23例臨床分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（14）：6733-6734.

[13] 張永強(qiáng).狼瘡腎炎的中西藥合理配伍探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（4）：52-54.

[14] IKEUCHI H，HIROMURA K，TAKAHASHI S，et al.Efficacy and safety of multi-target therapy using a combination of tacrolimus，mycophenolate mofetil and a steroid in patients with active lupus nephritis[J].Mod Rheumatol，2014，24（4）：618-625.

[15] KASITANON N，BORIPATKOSOL P，LOUTHRENOO W.Response to combination of mycophenolate mofetil，cyclosporin A and corticosteroid treatment in lupus nephritis patients with persistent proteinuria[J].Int J Rheum Dis，2018，21（1）：200-207.

[16] WEENING JJ，D'AGATI VD，SCHWARTZ MM，et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited[J].Kidney Int，2004，15（2）：241-250.

收稿日期：2019-04-07;修回日期：2019-07-14