蒙古黃芪的有效成分及ADHD發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展*

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(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生, 內(nèi)蒙古包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院)

兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)簡(jiǎn)稱(chēng)兒童多動(dòng)癥，是童年期常見(jiàn)的行為性障礙。該病在不同年齡段均發(fā)生，患病率隨著年齡增長(zhǎng)而下降。學(xué)齡期兒童ADHD患病率約為5.0～7.0%,成人患病率約為2.5%～4.4%[1]。ADHD常表現(xiàn)為注意力不集中、不分場(chǎng)合易動(dòng)和情緒波動(dòng)大，常伴有認(rèn)知水平與年齡不相符，學(xué)習(xí)困難[2]，這些導(dǎo)致成績(jī)下降，情緒不穩(wěn)定，身心均被影響。

目前西藥對(duì)治療ADHD有一定效果，但不能充分治愈且有副作用[3]。中草藥副作用少，成癮性小，相對(duì)西藥更有益治療ADHD[4]。蒙古黃芪作為補(bǔ)益中草藥之一，其各個(gè)有效活性成分有助于ADHD預(yù)防和治療。本文對(duì)蒙古黃芪有效成分及ADHD發(fā)生機(jī)制，進(jìn)行較為系統(tǒng)的綜述，為后續(xù)的ADHD治療和實(shí)驗(yàn)提供充分參考。

1 ADHD發(fā)生機(jī)制

ADHD是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂引發(fā)的精神疾病，大致可分為：沖動(dòng)型、注意缺陷型、混合型[5]。目前ADHD發(fā)病機(jī)制尚不明了。一般認(rèn)為，該病是由生物、心理、社會(huì)等因素作用引起的行為性障礙?，F(xiàn)從分子遺傳因素、腦神經(jīng)因素、精神生化機(jī)制、心理環(huán)境因素四方面闡述ADHD發(fā)病機(jī)制：

1.1分子遺傳因素 多基因遺傳是ADHD重要發(fā)病機(jī)制之一。40%ADHD父母、親屬患此種疾病，男孩發(fā)病率比女孩高[6]。近年分子遺傳因素方面研究大多集中在多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素相關(guān)基因等。

1.1.1多巴胺相關(guān)基因 近年多巴胺相關(guān)基因研究較多，同ADHD發(fā)病具有一定關(guān)聯(lián)[7]。ADHD致病有關(guān)的多巴胺基因有：多巴胺D1受體基因(DRD1)、多巴胺D4受體基因(DRD4)、多巴胺D5受體基因(DRD5)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(DAT1)、多巴胺-β-羥化酶(DβH)[8]。D1受體在調(diào)節(jié)記憶功能和沖動(dòng)情緒有重要作用，D2/D3受體對(duì)沖動(dòng)產(chǎn)生控制作用，D4受體在注意缺陷和多動(dòng)方面有一定影響[9]。Kopeckova M等[10]發(fā)現(xiàn)DAT1與ADHD發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)性。吳玲等[11]發(fā)現(xiàn)在非亞洲人群中DRD4 48bp4R、7R與ADHD有關(guān)聯(lián)性，48bp VNTR在亞洲人群中與ADHD不存在關(guān)聯(lián)。DβH對(duì)血液中DβH酶活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而降低DβH水平，使機(jī)體發(fā)生行為障礙。

1.1.25-羥色胺相關(guān)因素 近年發(fā)現(xiàn)5-羥色胺影響ADHD認(rèn)知功能[12]。胚胎期，5-羥色胺調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響多動(dòng)和沖動(dòng)行為[13]。有研究表明5-羥色胺與多巴胺可共同提高前額認(rèn)知功能[14]。ADHD致病有關(guān)的5-羥色胺基因有：5-羥色胺2A受體(5-HT2A)、5-羥色胺1B受體5-HT1B、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)。5-HTTLPR是5-羥色胺基因發(fā)生S型突變或L突變，其中S型突變導(dǎo)致5-羥色胺轉(zhuǎn)錄水平降低，影響機(jī)體認(rèn)知功能[15]。5-HT2A可調(diào)節(jié)記憶和多巴胺功能[16]。5-HTT是引發(fā)ADHD重要因素，呈現(xiàn)ADHD基本特征[17]。

1.1.3去甲腎上腺素相關(guān)因素 腦部去甲腎上腺素對(duì)記憶、學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能都有一定影響。NE相關(guān)因素調(diào)節(jié)異常與ADHD發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)[18]。王華等[19]發(fā)現(xiàn)多巴胺與NE含量不均衡引發(fā)ADHD癥狀。去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET1)是ADHD易感基因之一，臨床用藥主要與NET相結(jié)合對(duì)ADHD發(fā)揮治療作用[20]。

1.2腦神經(jīng)因素 腦部組織形態(tài)、功能異常是ADHD發(fā)病重要因素[21]。sMRI研究發(fā)現(xiàn)在腦區(qū)額葉、尾狀核、胼胝體和小腦等區(qū)域ADHD呈現(xiàn)體積變小[22]。腦部額葉損傷患兒有ADHD臨床特征相似的注意不集中、行為障礙。fMRI研究發(fā)現(xiàn)ADHD在額葉、顳葉、頂葉、小腦區(qū)域以不典型功能激活為特征[23]。額葉皮層與ADHD執(zhí)行力差有關(guān)系，背外側(cè)前額葉與記憶、注意力、計(jì)劃相關(guān)[24]。據(jù)文獻(xiàn)ADHD腦生化活動(dòng)水平較低，腦活動(dòng)與年齡不相符[25]。王芳娟等[26]發(fā)現(xiàn)ADHD與腦區(qū)前扣帶回、島葉連接異常有關(guān)、與尾狀核異常相關(guān)。ADHD額葉-杏仁核-枕區(qū)網(wǎng)絡(luò)和額-顳-枕腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)有異常連接[27]。

1.3精神生化機(jī)制 多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)在器官與外界環(huán)境相互作用的調(diào)節(jié)及精神興奮劑的作用模式上都起到重要作用。三種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮自己功能，處于一種相互作用的平衡狀態(tài)。體內(nèi)去甲腎上腺素減少，注意力不集中，條件反射差，自我控制力差；多巴胺減少，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少，不攻擊，對(duì)他人興趣減少；5-羥色胺減少，沖動(dòng)控制差，攻擊性強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加。當(dāng)這種平衡因發(fā)育、代謝或其他心理、環(huán)境因素影響而被破壞進(jìn)而失衡或失調(diào)時(shí)，則可出現(xiàn)繼發(fā)障礙。

1.3心理和環(huán)境因素

1.3.1孕期因素 孕期不良因素是ADHD發(fā)病重要因素之一,與ADHD發(fā)病呈相關(guān)性[28]。孕婦在圍產(chǎn)期或者兒童攝入、接觸有毒有害物質(zhì)是導(dǎo)致ADHD發(fā)病重要因素。Reddy等[29]發(fā)現(xiàn)高血鉛患兒發(fā)生行為異常風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照組2～3 倍。孕婦長(zhǎng)期暴露在二手煙環(huán)境或者吸煙會(huì)影響胎兒腦部神經(jīng)發(fā)育誘發(fā)ADHD[30]。孕期情緒、藥物使用、噪音與ADHD發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。

1.3.2社會(huì)心理因素 ADHD處于不良家庭環(huán)境是發(fā)病重要因素之一。不適當(dāng)?shù)募彝ソ逃cADHD發(fā)病相關(guān)，其中有家庭暴力、家庭不和諧、家長(zhǎng)不陪伴孩子等[31]。相關(guān)研究表明，父母文化程度與ADHD發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)，且文化水平低者孩子患ADHD風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。

學(xué)校是學(xué)生長(zhǎng)時(shí)間生活的環(huán)境，學(xué)生處于不利的學(xué)校環(huán)境中會(huì)誘發(fā)ADHD。ADHD長(zhǎng)期處于競(jìng)爭(zhēng)壓力大、同學(xué)間相處困難、老師區(qū)別對(duì)待環(huán)境中會(huì)更加重ADHD癥狀，造成心理壓力[33]。ADHD面對(duì)壓力一般選擇消極方式產(chǎn)生不良影響[34]。此種因素是ADHD誘因?qū)ζ湓斐刹涣加绊慬35]。

2 蒙古黃芪的有效成分

蒙古黃芪是最古老傳統(tǒng)補(bǔ)益藥之一，本屬豆科植物，具有益氣補(bǔ)陽(yáng)、利水除腫、去毒生肌的效果[36]。蒙古黃芪有效活性成分包括：黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、皂苷以及氨基酸類(lèi)微量元素等物質(zhì)，這些成分是黃芪發(fā)揮其藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[37、38]。

2.1多糖類(lèi)成分 多糖類(lèi)是黃芪重要活性成分，對(duì)黃芪發(fā)揮藥理效應(yīng)起著重要作用。其主要由葡聚糖和雜多糖構(gòu)成。葡聚糖分為水溶性葡聚糖和非水溶性葡聚糖。雜多糖一般是水溶性的，主要由阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、葡萄糖組成[39]。多糖類(lèi)在預(yù)防腫瘤、緩解動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血糖、抵御病毒、維持代謝性紊亂中發(fā)揮著作用[40-42]。黃芪多糖對(duì)腦功能、記憶力有改善作用[43]。分子生物學(xué)研究表明，兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)代謝通道上的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等多個(gè)基因可能是ADHD易感基因。

2.2皂苷類(lèi)成分 皂苷類(lèi)是黃芪主要藥效成分，在一定程度上影響著黃芪發(fā)揮藥效。其主要由黃芪總皂苷、黃芪甲苷和其他皂苷單體組成。黃芪總皂苷中可提取出40多種皂苷類(lèi)化合物，主要有四大類(lèi)：乙酰基皂苷、大豆皂苷、異黃芪皂苷、黃芪皂苷[44]。黃芪甲苷又稱(chēng)為黃芪皂苷Ⅳ，是黃芪中的主要活性成分之一[45]。皂苷類(lèi)在保護(hù)臟器、抵御病毒、預(yù)防腫瘤、抗炎癥、提高記憶力等方面發(fā)揮著重要作用[46、47]。黃芪總苷對(duì)腦部神經(jīng)元具有保護(hù)作用，防止神經(jīng)元鈣離子含量升高，控制胸腺細(xì)胞的功效[48]。黃芪總苷可以對(duì)腦部mRNA 、APP 及β-分泌酶mRNA產(chǎn)生抑制作用，對(duì)α-分泌酶mRNA產(chǎn)生促進(jìn)作用，對(duì)記憶損傷起到保護(hù)作用[49]。李敏才等[50]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以保護(hù)多巴胺神經(jīng)元。多巴胺神經(jīng)元不受損傷，ADHD家系中的多巴胺代謝基因不發(fā)生異常變化，則ADHD患病率降低。

2.3黃酮類(lèi)成分 黃酮類(lèi)是從黃芪中分離出來(lái)的主要活性成分之一，對(duì)氧自由基有一定功效，主要由糖苷、黃酮醇、異黃酮等組成[51]。糖苷為主化合物有六種，異黃酮類(lèi)四種，黃酮類(lèi)五種。黃酮類(lèi)在保護(hù)心臟膽肝腦血管、預(yù)防癌癥、消解自由基、防止氧化、抵抗過(guò)敏、抵御病毒等方面表現(xiàn)出重要作用[52]。王桂芬等[53]發(fā)現(xiàn)MRC-5細(xì)胞損傷用黃芪甲苷和黃芪總黃酮起到保護(hù)作用。在缺氧環(huán)境下，黃嘌呤氧化酶釋放大量電子，被分子氧接受，產(chǎn)生超氧陰離子和過(guò)氧化氫，再經(jīng)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量的羥自由基，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[54]，與此同時(shí)對(duì)再生能力較弱的神經(jīng)細(xì)胞損傷更為嚴(yán)重。黃芪總黃酮可以抵消自由基作用，從而使細(xì)胞不受到損傷。周鵬等[55]發(fā)現(xiàn)黃芪總黃酮抑制SOD 活性降低，使MAD含量下降。它防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡與氧化作用可有效保護(hù)細(xì)胞。

3 蒙古黃芪對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

3.1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用 神經(jīng)元是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu)單位。神經(jīng)元相當(dāng)于神經(jīng)細(xì)胞，損傷后進(jìn)行修復(fù)需要長(zhǎng)時(shí)間。如果幼年受到損傷，會(huì)持續(xù)到成年，康復(fù)很艱難。黃芪通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)酶、蛋白表達(dá)，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。

黃芪在清除機(jī)體羥自由基，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞受到損傷發(fā)揮著重要的作用。參與細(xì)胞壞死和凋亡的物質(zhì)：SOD清除過(guò)氧化物；MAD調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)多產(chǎn)生的過(guò)氧化物；NO具有雙重作用，過(guò)多對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用，過(guò)少則會(huì)產(chǎn)生保護(hù)作用。黃芪可以使SOD活性增強(qiáng)、使MAD、NO含量減少，從而發(fā)揮其抗氧化、消除自由基的作用[56]，進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)元。黃芪通過(guò)抗氧化、抗凋亡、抗感染來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善腦損傷[57、58]。黃芪中黃酮、皂苷對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖有明顯的作用以及多糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用[59]。谷氨酸引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，用黃芪能夠使谷氨酸減少釋放誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的物質(zhì)。王敏杰等[60]發(fā)現(xiàn)使用黃芪前后心肌梗死面積，心肌缺血程度都有所下降，體內(nèi)SOD活性升高、MAD、LDH含量減少。

3.2改善記憶作用 記憶主要受到體內(nèi)各種蛋白質(zhì)、酶、相關(guān)因子的調(diào)控影響。腦部海馬是重要的學(xué)習(xí)記憶功能區(qū)，對(duì)海馬有保護(hù)作用，那么對(duì)改善記憶也有一定效果。黃芪有助于失望癥、失智癥治療，主要通過(guò)調(diào)節(jié)海馬區(qū)MAD、SOD含量和性質(zhì)，達(dá)到增強(qiáng)小鼠記憶和認(rèn)知能力的功效[61]。黃芪能夠調(diào)節(jié)海馬、紋狀體、大腦皮質(zhì)的M膽堿受體數(shù)目，從而對(duì)記憶的改善產(chǎn)生作用。萬(wàn)朋等[62]發(fā)現(xiàn)使用黃芪后能夠消除自由基、防止氧化，從而使小鼠的記憶發(fā)生改變。有關(guān)研究表明，記憶下降早期階段是由于體內(nèi)防止氧化機(jī)制發(fā)生異常導(dǎo)致。早期使用黃芪正好能夠發(fā)揮其防止氧化作用，對(duì)記憶損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

3.3鎮(zhèn)靜緩解痛的作用 黃芪通過(guò)阻止炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。張威等[63]發(fā)現(xiàn)黃芪具有消炎、緩解疼痛、鎮(zhèn)靜的作用。與桂枝五味湯聯(lián)合用藥，更有益于疼痛緩解。

3.4調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的作用 黃芪能調(diào)節(jié)體內(nèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有一定保護(hù)作用。黃芪作用于海馬區(qū)，調(diào)控此處乙酰膽堿、NE、5-HT、c-fos的表達(dá)，從而緩解缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和死亡，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。黃芪可保護(hù)谷氨酸引起的神經(jīng)毒副作用，使體內(nèi)血紅素加氧酶得以表達(dá)。黃芪是一種神經(jīng)保護(hù)中藥，其主要通過(guò)控制ROS、Bax[64]。黃芪可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，其主要機(jī)制是影響腦鈉素和血管緊張素水平。

4 總結(jié)

蒙古黃芪是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，其各個(gè)有效活性成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，改善記憶，鎮(zhèn)靜緩解疼痛。蒙古黃芪可以預(yù)防和治療由遺傳或環(huán)境共同作用所導(dǎo)致腦神經(jīng)相對(duì)發(fā)育遲緩或輕微損傷的ADHD。