纈沙坦聯(lián)合還原型谷胱甘肽對酒精性肝硬化代償期肝功能和肝纖維化指標(biāo)的影響

賁道宏

酒精性肝硬化患者的肝臟功能逐漸下降，最終導(dǎo)致不可逆的失代償期，目前臨床上尚無特效治療方法，在嚴(yán)格控制飲酒的前提下，給予保護和改善肝功能治療，緩解肝纖維化的進(jìn)展[1]。還原型谷胱甘肽參與機體的有機氧化代謝反應(yīng)，對酒精等毒性物質(zhì)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損害具有保護作用[2]。纈沙坦可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，在擴張血管降低血壓的同時，可有效抑制肝星形細(xì)胞(HSC)的活性，阻止肝纖維化的進(jìn)展[3]。近年來，我們采用纈沙坦聯(lián)合還原型谷胱甘肽片治療代償期酒精性肝硬化，療效較佳，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院內(nèi)科2015年1月—2018年6月診治的酒精性肝硬化患者48例，根據(jù)數(shù)字表示法和患方對治療方法的選擇，將其分成兩組。觀察組24例，男性23例，女性1例；年齡42～76歲，平均(61.7±8.3)歲；飲酒史6～32年，平均(15.6±4.7)年；肝硬化史0.5～6年，平均(2.6±1.2)年。對照組24例，男性22例，女性2例；年齡43～75歲，平均(61.5±8.4)歲；飲酒史6～30年，平均(15.5±4.6)年；肝硬化史0.5～5年，平均(2.3±1.2)年。兩組的一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：長期大量飲酒史、臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學(xué)及病理診斷結(jié)果，符合2010年版《酒精性肝病診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；征得倫理審核批準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：各種嗜肝病毒導(dǎo)致的肝炎，中毒性肝損傷，酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝?。桓喂δ苁Т鷥斊?，肝病終末期；重要臟器功能衰竭，嚴(yán)重糖尿病和高脂血癥等；精神或認(rèn)知能力異常不能配合研究等。

三、研究方法

(1)一般治療：對患者進(jìn)行健康宣教和生活指導(dǎo)，選擇科學(xué)文明的生活飲食方式；嚴(yán)格杜絕飲食白酒，相對控制飲適量紅酒和含酒精的飲料；增加高蛋白、高纖維素類食物，補充維生素B族，維生素A、C和K的食物；適當(dāng)體育鍛煉，保持良好的心態(tài)。(2)對照組：采用還原型谷胱甘肽片(生產(chǎn)商：重慶藥友制藥；商品名：阿拓莫蘭；國藥準(zhǔn)字：H20050667；規(guī)格：0.1 g/片, 36片/瓶)治療。阿拓莫蘭口服，4片/次，3次/d；6個月為1個療程。(3)觀察組：加用纈沙坦膠囊(生產(chǎn)商：北京諾華制藥；商品名：代文；國藥準(zhǔn)字：H20040217；規(guī)格：80 mg/片, 7片/盒)治療。代文80 mg口服，1片/d。療程為6個月。

四、觀察指標(biāo)

治療期間注意和處理觀察藥物不良反應(yīng)。分別于治療前和治療6個月時，檢測兩組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)和白蛋白(Alb)等肝功能指標(biāo)，以及Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和層黏蛋白(LN)等肝纖維化指標(biāo)。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量和計數(shù)資料分別以和(n，%)表示，組間比較采用用t和χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組的ALT、ALB和TBil等肝功能指標(biāo)比較，無顯著差異(P>0.05)；治療6個月后，肝功能相關(guān)指標(biāo)較前均有所改善，觀察組的改善程度較對照組提高，差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 肝功能相關(guān)指標(biāo)的比較

二、肝纖維化指標(biāo)的比較

治療前，兩組的PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等肝纖維化指標(biāo)比較，無顯著差異(P>0.05)；治療6個月后，肝纖維化相關(guān)指標(biāo)較前均有所改善，觀察組的改善程度較對照組明顯提高，差異顯著(P<0.05)。見表2。

三、藥物不良反應(yīng)的比較

兩組均出現(xiàn)數(shù)例消化道不適和頭暈乏力等輕度不良反應(yīng)，無藥物過敏、肝腎功能損害等嚴(yán)重反應(yīng)。觀察組3例(12.5%)，對照組2例(8.33%)；兩組的藥物不良反應(yīng)率比較，無顯著差異(P>0.05)。

表2 肝纖維化相關(guān)指標(biāo)的比較

討 論

乙醛導(dǎo)致的肝損害使肝細(xì)胞變性、壞死，胞漿中的ALT大量釋放入血，血漿ALT水平明顯升高；肝功能顯著損害后，膽紅素代謝發(fā)生障礙引起TBil等血清內(nèi)膽紅素水平升高；肝臟合成和代謝蛋白質(zhì)能力下降，血漿Alb不同程度下降。還原型谷胱甘肽能促進(jìn)脂肪、糖類和蛋白質(zhì)的代謝，維持肝細(xì)胞的生理功能，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，改善酒精性肝硬化的癥狀；能激活和保護體內(nèi)多種酶，與親電子基和自由基等有害物質(zhì)結(jié)合，具有解毒功能，減輕酒精對機體的毒害，能改善肝功能，降低酶膽等指標(biāo)異常升高[5]。

研究證實[6]，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛可持續(xù)性刺激并激活HSC，是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。被激活的HSC通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(MFC)，參與肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建和肝纖維化的形成，并升高肝竇內(nèi)壓，從而引發(fā)肝纖維化和門靜脈高壓癥。AngⅡ可促使HSC的激活和提高增生分泌功能，從而刺激細(xì)胞因子和化學(xué)因子的表達(dá)能力，誘發(fā)和促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。纈沙坦能高選擇性地阻斷AngⅡ與AT1R的結(jié)合，完全阻斷AngⅡ受體的生理功能，從而顯著抑制HSC的活化，減少了MFC的合成；纈沙坦還可以提高肝細(xì)胞代謝和清除毒物的能力，增強損傷后自我修復(fù)，減少膠原合成，有效抑制肝細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[7]。因而通過長期口服纈沙坦，可有效抑制HSC的被激活和活化，發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。

PC-Ⅲ作為Ⅲ型前膠原的N端肽類物質(zhì)，其水平的升高可反應(yīng)肝纖維化的活躍程度。Ⅳ-C正常存在于匯管區(qū)的小血管周圍和Disse間隙中，當(dāng)乙醇和乙醛等持續(xù)損害肝臟時，HSC被激活分泌Ⅳ-C。LN是基底膜的重要組成部分，大量沉積后可引起肝竇發(fā)生毛細(xì)血管化，使門脈壓力升高和肝纖維化發(fā)展[8]。長期服用纈沙坦后可抑制HSC的活化和增生，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動態(tài)平衡。與還原型谷胱甘肽聯(lián)合使用，能緩解和改善肝纖維化進(jìn)展，患者肝功能得到一定程度的改善，ALT、Alb和TBil等肝功能指標(biāo)得到較好的恢復(fù)。

綜上所述，采用纈沙坦聯(lián)合還原型谷胱甘肽片治療代償期酒精性肝硬化，能顯著改善患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)，從而改善患者的疾病預(yù)后，藥物不良反應(yīng)較少，患者的依從性和耐受性較好，用藥安全性較高。