糖代謝與細胞免疫的關(guān)系*

姜 菲,魏翠英

(內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

糖尿病是嚴重危害人類健康的慢性疾病，我國糖尿病的患病率現(xiàn)已居世界首位，并且2型糖尿病占絕大多數(shù)。糖代謝異常、胰島細胞功能障礙、胰島素抵抗均為2型糖尿病重要病理生理改變。近年研究提示免疫異常尤其是T淋巴細胞介導的細胞免疫異常在上述過程及2型糖尿病發(fā)生及進展中發(fā)揮著重要作用[1]。探討糖代謝和細胞免疫的關(guān)系有助于建立糖代謝與細胞免疫之間聯(lián)系的調(diào)控網(wǎng)絡，進而豐富糖尿病等代謝疾病的致病機制。本文就細胞免疫與糖代謝異常的相關(guān)研究進行綜述。

1 糖代謝異常與細胞免疫調(diào)節(jié)

葡萄糖作為機體主要的能源物質(zhì)參與了細胞免疫調(diào)節(jié)過程。葡萄糖在肝、骨骼肌等器官進行糖原分解后隨血液進入T淋巴細胞內(nèi)，為其免疫效應的發(fā)揮提供能量[2]。細胞免疫功能的發(fā)揮主要由T淋巴細胞介導，T細胞代謝和正常生理功能的維持需要大量葡萄糖有氧氧化供能。T淋巴細胞包括具有促炎作用的Th1、Th17細胞，以及具有抗炎效應的Th2、Treg細胞，不同亞群T淋巴細胞在免疫調(diào)節(jié)過程中對維持免疫穩(wěn)態(tài)、慢性炎癥甚至免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展都起著非常重要的作用。T淋巴細胞亞群的數(shù)量和抗炎性、促炎性T細胞比例的異常是導致免疫穩(wěn)態(tài)失衡并引起機體發(fā)生慢性炎癥的重要因素。

細胞免疫對糖代謝也會產(chǎn)生影響?；罨腡細胞對葡萄糖的攝取主要通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(Glucose transporter-1,Glut1)的介導，Glut1的表達促進T細胞的葡萄糖代謝,增殖和炎性細胞因子的產(chǎn)生[3]。有研究顯示健康人外周血Th1、Th2、Th17細胞受到刺激后活化，能夠?qū)е缕咸烟菙z取和糖酵解速率增加，但缺乏Glut1的Th1、Th2、Th17細胞受到刺激后葡萄糖攝取和糖酵解速率降低，且細胞因子的產(chǎn)生也下降[3]。以上研究提示T淋巴細胞在糖代謝異常的過程中具有重要作用。高血糖狀態(tài)引起T淋巴細胞亞群改變,主要與糖基化程度有關(guān),體內(nèi)糖基化代謝終產(chǎn)物長期蓄積,使胰島素受體的敏感性下降、T淋巴細胞能量供應不足,引起T細胞免疫應答作用減弱和分泌細胞因子的功能降低[4]。高血糖還能通過激活活性氧物質(zhì)和蛋白激酶C，引起T淋巴細胞氧化應激，從而增加2型糖尿病患者體內(nèi)細胞因子的分泌,促進炎癥的進展并損傷細胞免疫功能[5-6]。李小峰等研究提示糖代謝異?；颊哂绕涫翘悄虿≡缙诩疤悄虿∏捌诨颊叩募毎庖郀顟B(tài)已發(fā)生改變[7]。由此可見,高血糖是導致糖代謝異?；颊呒毎庖吖δ芟陆档闹饕?。

2 脂代謝異常與免疫調(diào)節(jié)

脂毒性在糖代謝異常中的作用。2型糖尿病患者常發(fā)生糖代謝異常及脂質(zhì)代謝紊亂,后者包括脂肪酸過氧化、脂蛋白的氧化修飾和膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)等。過量的脂肪酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積累,進一步影響機體細胞功能甚至導致細胞死亡,這種現(xiàn)象即為脂毒性。脂毒性在2型糖尿病中起著重要的誘導作用,隨著血中脂肪酸水平的增加及胰島素抵抗的發(fā)生,血糖水平逐漸上升直至超過正常范圍,在發(fā)病前期起著重要的致病作用。

脂肪細胞分泌的瘦素在免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用,是正常T細胞功能所必需的[8]。瘦素通過上調(diào)T細胞糖酵解代謝的能力直接增加Th1和Th17的數(shù)量和功能,shton等[9]研究結(jié)果顯示T細胞特異性瘦素受體敲除小鼠Th1、Th2、Th17數(shù)量減少，葡萄糖代謝和功能下降。相關(guān)研究表明瘦素能通過促進轉(zhuǎn)錄激活因子-3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的信號傳導，促進Th17細胞分化,改善胰島素敏感性[10]。

脂肪組織內(nèi)包含T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞，能夠參與炎癥反應。代謝正常個體的脂肪組織內(nèi)炎癥反應趨于抑制狀態(tài),然而在大量能量超載時,脂肪組織內(nèi)免疫體系激活,胰島素抵抗的脂肪細胞與激活的免疫細胞分泌大量脂肪因子、炎癥因子導致糖代謝紊亂與慢性炎癥。相關(guān)動物研究發(fā)現(xiàn),與標準飲食喂養(yǎng)的瘦小鼠相比，高脂飲食喂養(yǎng)造成脂代謝紊亂的肥胖小鼠其脂肪組織中Th1、Th17細胞增加和具有抗炎作用的Treg細胞減少[11-12]。Fabbrini等研究發(fā)現(xiàn)與代謝正常的肥胖受試者和瘦代謝人群相比，代謝異常的肥胖人群脂肪組織中促炎Th1細胞增加，抗炎Th2細胞減少[13]。上述研究表明脂代謝異常參與細胞免疫調(diào)節(jié)。

免疫炎癥反過來也會影響脂代謝。一項動物研究提示Treg細胞可以調(diào)節(jié)脂肪組織的炎癥反應狀態(tài)和胰島素抵抗,免疫及炎癥在膽固醇的運輸調(diào)控過程中起到一定的破壞作用,能加重脂代謝紊亂[14-15]。由此可見,細胞免疫調(diào)節(jié)與脂代謝紊亂可能是相互影響的過程。雖然目前關(guān)于脂代謝紊亂中T淋巴細胞變化的相關(guān)報道已有很多,但其機制仍未具體闡明,需要進一步深入研究。

3 胰島素缺陷與免疫調(diào)節(jié)

胰島素缺陷即胰島素的絕對量或相對量不足及功能異常，能夠?qū)е聶C體三大營養(yǎng)物質(zhì)及電解質(zhì)代謝發(fā)生紊亂,進而引起機體血糖的慢性升高。胰島素還能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的能量代謝和增殖分化[2]?；罨腡淋巴細胞膜上胰島素受體表達量較靜息時增高，通過激活GLUT1從而增加對葡萄糖的攝取，促進糖酵解和丙酮酸的生成，對T細胞的能量代謝和細胞功能產(chǎn)生影響[16-17]。Viardot等用胰島素刺激培養(yǎng)小鼠T淋巴細胞后,Th2細胞表達增加,進而Th1和Th2的比值下降,抑炎性Th2類細胞因子分泌增加，表明胰島素對細胞免疫調(diào)節(jié)有重要作用[18]。

T淋巴細胞在胰島素缺陷的過程中發(fā)揮一定的作用。骨骼肌,肝及脂肪細胞是主要的胰島素靶器官,具有控制血糖平衡和調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用[19-20]。Khan的研究報告了促炎性Th1、Th17細胞在肥胖小鼠的骨骼肌和脂肪組織中增加,還發(fā)現(xiàn)T細胞浸潤與胰島素抵抗相關(guān)，其機制可能與STAT1磷酸化有關(guān)，通過對實驗小鼠使用酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)錄刺激因子(JAK/STAT)途徑抑制劑baricitinib可減少骨骼肌中T細胞的活化，并改善胰島素敏感性[21]。相關(guān)研究表明超重或肥胖人群的皮下脂肪組織、肝細胞、骨骼肌和外周血中，促炎性Th1，Th17細胞增加，而抗炎性Treg和Th2的數(shù)量減少，并表明全身性炎癥和胰島素抵抗相關(guān)[22-23]。Pereira等證實T淋巴細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子-6(Interleukin-6，IL-6)促進前8周的高脂喂養(yǎng)小鼠的炎癥反應和胰島素抵抗，但在16周后促炎及促胰島素抵抗作用無明顯變化，表明T淋巴細胞在炎癥反應及胰島素抵抗的起始階段即已發(fā)揮作用[24]。上述研究表明T淋巴細胞對胰島素抵抗的發(fā)生具有重要的作用。

4 總結(jié)

綜上所述,糖代謝異常的發(fā)病與免疫功能紊亂有一定的聯(lián)系,具體機制包括糖毒性、脂毒性、胰島功能缺陷等,免疫調(diào)節(jié)機制在糖代謝異常的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用,因而免疫調(diào)節(jié)機制在糖代謝異常發(fā)生中所起的作用值得深入研究,并對其加以重視，有助于對糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生機制的研究。