藥物洗脫支架植入術后冠脈瘤形成的研究進展

趙 偉 石 蓓

遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內科 (貴州 遵義 563003)

冠脈瘤(coronary artery aneurysms，CAA)在臨床上很罕見，其發(fā)生率約為0.3%～0.6%，常見于冠心病患者行PCI術后，而通過尸檢發(fā)現(xiàn)以假性動脈瘤為主，其原因為介入手術過程中不恰當?shù)牟僮鲹p害血管壁引起[1-4]；藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)因能抑制血管新生內膜的生長，從而極大程度地降低再狹窄的發(fā)生[5,6]，這一優(yōu)點得到了廣大臨床工作者及家屬的青睞。但隨著DES廣泛應用，后期隨訪中CAA發(fā)生率逐漸升高，其形成機制可能是植入過程中因術者操作不當導致血管壁機械性損傷，除此之外，其額外機制可能是藥物涂層的抗增值作用導致內皮再生延遲及聚合物載體引起的血管壁炎癥反應及超敏反應[7-10]；所以藥物洗脫支架較裸金屬支架植入后發(fā)生冠脈瘤的風險更高，但是其真實發(fā)病率、病理生理機制和治療策略的選擇仍然不是很明確，本文旨在對已報到的藥物洗脫支架植入術后冠脈瘤形成的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 冠狀動脈瘤的診斷及分類

冠脈瘤是指冠狀動脈局部或彌漫性擴張，其直徑超過鄰近正常冠狀動脈的1.5至2倍。PCI術后相關的冠脈瘤常常是在常規(guī)造影隨訪或再發(fā)癥狀行二次造影發(fā)現(xiàn)，因此冠脈造影曾經一度作為診斷冠脈瘤的金標準；然而，冠脈造影只能提供管腔信息，例如瘤體腔的大小及形態(tài)，而無法提供具體血管壁各層結構情況；但是區(qū)分真性冠脈瘤或假性冠脈瘤以及冠脈瘤瘤體開口位置對后期的治療至關重要。因血管內超聲(intravascular ultrasound.IVUS)可以提供組織學層面信息而成為目前診斷冠脈瘤的新金標準；除此之外，其他先進的冠狀動脈無創(chuàng)影像技術也能發(fā)現(xiàn)冠脈瘤，如多層螺旋CT血管造影、心臟核磁共振成像、實時三維超聲成像等[11-15]，其中多層螺旋CT血管造影在發(fā)現(xiàn)裸金屬支架植入術后冠脈瘤中尤為有效[16]。隨著無創(chuàng)影像技術領域持續(xù)創(chuàng)新，將進一步提供更為詳盡的關于冠脈瘤診斷及其評估的信息。

冠狀動脈瘤樣擴張可依據(jù)不同的分類方法分為不同的類型。冠脈瘤依據(jù)冠脈造影時所呈現(xiàn)的形態(tài)簡單的分為三種不同類型：1)擴張型，冠狀動脈彌漫性擴張，其范圍涉及支架長度的50%以上；2)紡錘型，冠狀動脈呈梭形擴張，且其縱向長度至少是橫向直徑的2倍；3)囊狀型，通常呈單個或多個球形擴張，其橫向直徑通常大于縱向長度[17]。

Aoki等[18]依據(jù)冠狀動脈瘤樣擴張是否合并感染及形成時間等將其分為三種類型，而三型之間的預后及治療方案千差萬別；I型是指假性冠脈瘤(即急性冠脈瘤)，其在支架植入術后4周左右快速形成，其機制可能與介入手術過程中術者不恰當操作導致血管管壁機械損傷有關，臨床上常常表現(xiàn)為心包炎癥狀[19-21]；II型是指亞急性或慢性瘤樣擴張，通常是在術后冠脈造影隨訪期間或癥狀再發(fā)時復查冠脈造影發(fā)現(xiàn)，常見于術后6個月，其形成可能與支架聚合物載體和藥物涂層引起的慢性反應有關，此型在臨床中多見，且臨床表現(xiàn)多樣，有些患者無癥狀，而有些患者則表現(xiàn)為心絞痛癥狀[22]；III型是指冠脈瘤伴有細菌、真菌等病原學感染，此類非常罕見，患者常表現(xiàn)為由菌血癥引起的全身癥狀(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)及乏力等)[23,24]，其是否與藥物涂層發(fā)揮免疫抑制而易于病菌感染有關仍不是很明了。

2 藥物洗脫支架植入術后相關冠脈瘤的病理生理機制

目前關于藥物洗脫支架植入術后冠脈瘤形成的病理生理機制仍不是很清楚，目前已報到的文獻中提出了幾個猜想，如急性血管壁損傷、局部血管炎癥反應及超敏反應、感染、支架貼壁不良等?，F(xiàn)就以上猜想進行詳細說明。

2.1急性血管壁損傷 此為I型冠脈瘤的主要形成機制，在支架植入術后早期(4周左右)即可形成，其特點是在介入手術過程中(如球囊或支架過度擴張、內膜旋切等)造成血管壁內膜及中膜的撕裂，加之藥物涂層抑制血管壁的修復，最終導致冠脈瘤的形成[1-3]。

2.2局部血管的炎癥反應及超敏反應 局部血管炎癥反應被公認為是DES植入術后冠脈瘤形成的一個重要因素。盡管在裸金屬支架植入術后，支架中含有的金屬元素(鎳和鉬)引起的炎癥反應和超敏反應已經被報道過[25]。但與裸金屬支架植入引起的局部反應相比，藥物洗脫支架誘導的炎癥反應和超敏反應更為復雜。DES由藥物涂層、多聚物載體和金屬支架平臺構成；三者都具有誘導炎性細胞浸潤和血管壁薄弱化的潛能，從而導致CAA形成。有多項組織學研究表明廣泛炎癥反應主要表現(xiàn)為大量嗜酸性粒細胞和淋巴細胞在支架多聚物載體周圍聚集[7,9]；在這些報道中，Virmani R等[7]通過對一例曾植入西羅莫司藥物洗脫支架(Sirolimus-eluting stents，SES)術后形成冠脈瘤的患者進行尸檢，在這過程中發(fā)現(xiàn)冠脈擴張段有大量以T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞為主的細胞團聚集，且在血管壁所有組織層面均可見，表明此部位血管發(fā)生了嚴重的超敏反應。正是由于炎癥反應造成血管壁正性重構、功能不全和管壁變薄，最終導致冠脈瘤形成。

2.3支架部位感染 此與第III型冠脈瘤的形成有關，眾多研究[23,24,26-28]報道過此類機制形成的冠脈瘤很罕見，此類研究認為支架感染的病原菌主要來自于介入手術過程中無菌操作不嚴格導致手術器械(如導絲、球囊及支架等)污染或術后出現(xiàn)菌血癥引起，由于藥物涂層有抑制免疫作用，從而使得病原菌在支架處更易于生長。此類冠脈瘤患者以葡萄球菌感染尤為常見，大多數(shù)臨床表現(xiàn)為高熱、乏力等全身癥狀。

2.4支架貼壁不良 與裸金屬支架相比，支架貼壁不良在藥物洗脫支架植入后更多見，其原因是DES藥物涂層抗增殖作用的影響，延緩了局部血管內皮化及血管平滑肌細胞增殖，加之支架下斑塊移位、血栓溶解和脫落，以上因素在血流的不斷沖擊下，導致血管與支架間存在裂隙，最初表現(xiàn)為局部的小囊袋，在血流壓力長期作用下，最終形成冠脈瘤[29]。

3 藥物洗脫支架植入術后相關冠脈瘤的治療

Swaye等[30]曾報道指出患有冠脈瘤和不患冠脈瘤患者五年死亡率無明顯差異，因此對于冠脈瘤患者只需臨床隨訪即可。但對于與PCI相關的冠脈瘤來說，由于其形成與介入手術過程中球囊或支架擴張力選擇不當?shù)纫鸬臋C械損傷有關，大多以假性冠脈瘤多見。因假性冠脈瘤易發(fā)生瘤體破裂，并且增加了DES內血栓形成及血管遠端栓塞的風險[31]，因此不是所有冠脈瘤患者均選擇臨床隨訪即可；需根據(jù)患者的病史、臨床癥狀、瘤體的大小及分型選擇個體化治療方案[32]。目前由于DES術后冠脈瘤形成的病例罕見，故對于該型冠脈瘤的治療沒有公認指南，許多治療方案是根據(jù)患者個體疾病情況及專家個人經驗總結綜合確定；目前的治療方式主要有介入治療(帶膜支架治療、彈簧圈封堵)、外科治療(瘤體切除+血管吻合、冠脈搭橋)以及長期服用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集。如前所述，Aoki等[18]將CAA分成三種類型，對于I型的假性冠脈瘤，如果其內徑大于參考血管的2倍以上或隨訪過程中短期內瘤體內徑增大明顯，特別是伴有臨床癥狀，建議行介入類型治療或外科手術治療，因此型冠脈瘤破裂的風險較大，故對于此類冠脈瘤在治療上與真性冠脈瘤相比需要更積極治療，手術指征也較其他類型更寬。對于II型的真性冠脈瘤，如瘤體內徑超過參考血管的2倍以上時，特別是伴有臨床癥狀，應該積極的予以介入或手術治療，從而避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。然而，也有個別研究報道此型冠脈瘤臨床過程仍不是很明了，一些大的真性冠脈瘤不予以治療，在長期的隨訪觀察中可發(fā)現(xiàn)它能自然縮小。而對于第III型的感染性冠脈瘤，需立即予以外科手術治療，但此型冠脈瘤應該以預防為主，在支架植入過程中需嚴格執(zhí)行無菌原則，如手術環(huán)境的充分消毒、術者的無菌操作規(guī)范及手術器械的無菌化使用和儲存等。但對于所有冠脈瘤患者來說，因其部分血管的擴張使其血流動力學發(fā)生紊亂，如瘤體內可形成湍流及血流減慢等易致血栓形成，嚴重時血栓脫落導致栓塞的風險，因此對于無需手術干預的冠脈瘤患者需長期予以雙重抗血小板治療(如阿司匹林和氯吡格雷)，這樣可以有效的預防血栓形成及栓塞的風險發(fā)生。

4 結論

藥物洗脫支架植入術后冠脈瘤形成的發(fā)生率雖然罕見，但目前隨著DES在臨床中的廣泛使用，發(fā)現(xiàn)DES相關CAA呈越來越多趨勢，其并發(fā)癥(如瘤體破裂、支架內血栓形成及栓塞)嚴重危及患者生命，然而至今關于其形成的病理生理機制仍不十分明朗，治療方案的選擇仍沒有公認指南，故期待研究者們加強相關資料的整理和統(tǒng)計，開展大規(guī)模前瞻性臨床試驗，制定最佳的治療策略以指導臨床治療。