嚴(yán)波波，董作軍，孫國君

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預(yù)防接種的生物制品，接種疫苗是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟、有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，近幾年隨著經(jīng)濟的發(fā)展，疫苗的安全性也引起了社會的高度關(guān)注。由于疫苗安全監(jiān)管涵蓋了從疫苗研制、生產(chǎn)、流通和預(yù)防接種這些階段，一定程度上加大了監(jiān)管難度，每一環(huán)節(jié)的失控都可能導(dǎo)致達不到預(yù)期的使用效果[1-4]。本文從歐盟醫(yī)療器械公告機構(gòu)和我國疫苗監(jiān)管制度出發(fā)，系統(tǒng)探討了在我國疫苗安全監(jiān)管領(lǐng)域引入第三方機構(gòu)的設(shè)想，為我國疫苗的安全監(jiān)管提供有效的參考。

1 歐盟醫(yī)療器械公告機構(gòu)介紹

1.1 醫(yī)療器械公告機構(gòu)監(jiān)管的法規(guī)體系 歐洲委員會于1988年開始討論制定統(tǒng)一的醫(yī)療器械管理法規(guī)，此后先后發(fā)布《有源植入醫(yī)療器械指令》《醫(yī)療器械指令》《體外診斷醫(yī)療器械指令》等3個法律層面的醫(yī)療器械指令。根據(jù)有關(guān)指令規(guī)定，公告機構(gòu)(Notified Body)實施醫(yī)療器械的市場準(zhǔn)入和上市前審核，并對評審結(jié)果負責(zé)。同時，根據(jù)有關(guān)指令規(guī)定，相對風(fēng)險較高的產(chǎn)品(例如Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ類)必須由公告機構(gòu)來進行符合性評價。公告機構(gòu)是經(jīng)各成員國官方認定并在歐盟統(tǒng)一官方公告后具備資質(zhì)的社會第三方機構(gòu)。公告機構(gòu)按照一定程序向所在成員國國家主管機構(gòu)提交申請，歐盟各成員國國家主管機構(gòu)、歐盟委員會、專家委員會-醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組(medical device coordination group，MDCG)通過審查確認、評估討論、負責(zé)指定第三方機構(gòu)，經(jīng)其所在成員國的相關(guān)認證機構(gòu)認可后成為公告機構(gòu)。2017年5月頒布實施新版醫(yī)療器械法規(guī)(MDD)，其對公告機構(gòu)提出了更高的要求，對其實施更嚴(yán)格的管理。

1.2 醫(yī)療器械公告機構(gòu)需滿足的要求

1.2.1 資質(zhì)要求 公告機構(gòu)需確定至少一個其高級管理層內(nèi)的個體，醫(yī)療器械有關(guān)的符合性評估活動由其全負責(zé)。對參與醫(yī)療器械符合性評估活動的公告機構(gòu)人員應(yīng)具備適當(dāng)知識，以確保其完成相應(yīng)的任務(wù)。

歐盟法規(guī)規(guī)范還明確了人員分類、任職條件、教育背景、專業(yè)能力和經(jīng)驗等人員資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)要求。公告機構(gòu)按要求配備負責(zé)制定資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)及授權(quán)評定的高管人員以及負責(zé)臨床評價、產(chǎn)品審核、質(zhì)量管理體系審核及最終審核和決策制定等專業(yè)人員。對各類人員應(yīng)具備的專業(yè)知識和經(jīng)驗技能進行了明確。評定人員應(yīng)熟悉歐盟法規(guī)框架涵蓋的所有法規(guī)及指南，監(jiān)督并記錄評估人員資質(zhì)及培訓(xùn)是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。不允許整體分包質(zhì)量管理體系審核及產(chǎn)品審核。公告機構(gòu)應(yīng)對評定活動中所有內(nèi)外部專家及分包商的能力進行持續(xù)評價和監(jiān)督審核[5]。

1.2.2 獨立性和公正性 公告機構(gòu)應(yīng)是獨立于其進行符合性評估活動的醫(yī)療器械制造商的第三方機構(gòu)，同時也應(yīng)獨立于對醫(yī)療器械以及制造商的任何競爭對手有利害關(guān)系的其他任何經(jīng)濟運營商。公告機構(gòu)應(yīng)該記錄和實施一種結(jié)構(gòu)和程序，此類程序應(yīng)可識別、研究和解決任何情況。研究、結(jié)果及其解決方案應(yīng)記錄在案，以此來保障其公正性。另外，為了更好地保證其獨立性和公正性，歐盟法規(guī)規(guī)定公告機構(gòu)和參與評估活動分包商的高層管理人員和評估人員的薪酬水平不取決于評估結(jié)果。對于公告機構(gòu)、其高層管理人員及負責(zé)執(zhí)行符合性評估任務(wù)的人員進行約束。

1.3 醫(yī)療器械公告機構(gòu)的管理及監(jiān)督 歐盟法規(guī)規(guī)定，歐盟成員國應(yīng)使用委員會開發(fā)和管理的公告機構(gòu)數(shù)據(jù)庫，將其委任的公告機構(gòu)通知委員會和其他成員國。該通知應(yīng)明確規(guī)定法規(guī)所定義的合格評定活動的委任范圍，以及授權(quán)公告機構(gòu)評估的器械類型，并為每個公告機構(gòu)分配一個唯一單獨的生效標(biāo)識號。

國家主管機構(gòu)對公告機構(gòu)需進行持續(xù)監(jiān)管和審核，其中包括了年度評審、再評估、技術(shù)評審。

年度審評：要求至少每年一次評審每家公告機構(gòu)(應(yīng)適時包含其分支機構(gòu)及由其負責(zé)的分包商)是否仍然符合要求，評審應(yīng)包含對每一家公告機構(gòu)的現(xiàn)場審核，包括對其員工的審核、追蹤投訴等，還可以采取臨時通知、暗訪或有因核查等方式進行核查。記錄并存檔有關(guān)公告機構(gòu)不符合法規(guī)附件Ⅵ所列要求的任何調(diào)查結(jié)果，并監(jiān)督其及時采取補救和預(yù)防措施。國家主管機構(gòu)需要就其管轄的每家公告機構(gòu)向MDCG和委員會提交年度監(jiān)管或評審計劃。

再評估：成員國國家主管機構(gòu)，要自公告機構(gòu)被通告之日起3年后以及其后每隔4年，指派聯(lián)合評審小組全面重新評審設(shè)立于該國境內(nèi)的公告機構(gòu)，來確認其是否仍符合法規(guī)要求。

技術(shù)評審：國家主管機構(gòu)應(yīng)評審適當(dāng)數(shù)量的制造商技術(shù)文件和性能評價的公告機構(gòu)評估報告，以驗證公告機構(gòu)根據(jù)制造商提供的信息所得出的結(jié)論。這些評審包括現(xiàn)場評審和現(xiàn)場外審核。該評審也應(yīng)成為對公告機構(gòu)進行重新評估的組成部分[6]。

2 我國疫苗安全監(jiān)管制度

2.1 研制 疫苗研制環(huán)節(jié)的監(jiān)管包括非臨床研究階段和臨床試驗階段。非臨床試驗研究階段的指導(dǎo)原則和規(guī)范主要有《預(yù)防用生物制品臨床前研究指導(dǎo)原則》《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等。非臨床研究階段主要是進行安全性評價，用來確保疫苗的安全有效、工藝可控、質(zhì)量穩(wěn)定。臨床試驗階段主要有《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》作為指導(dǎo)，疫苗的臨床試驗必須遵守這一規(guī)范。

2.2 審批 審批環(huán)節(jié)國家對疫苗實行嚴(yán)格的審批監(jiān)管。藥品審評專家依據(jù)《藥品注冊管理辦法》進行技術(shù)審評，審評通過后，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門給符合要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)核發(fā)相應(yīng)的批件、證書。

2.3 生產(chǎn) 生產(chǎn)環(huán)節(jié)需要獲得國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書，才可生產(chǎn)疫苗[7]。對于生產(chǎn)階段的監(jiān)管主要依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版)、《生物制品批簽發(fā)管理辦法》等。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)從生產(chǎn)人員、所用設(shè)施設(shè)備、所使用物料、操作過程以及生產(chǎn)環(huán)境等幾個方面入手對疫苗的生產(chǎn)過程進行質(zhì)量風(fēng)險分析，全面識別影響疫苗質(zhì)量的各種潛在風(fēng)險，并加以有效的控制，達到保證疫苗質(zhì)量的目標(biāo)[8]。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對疫苗實行批簽發(fā)制度。即每批上市銷售前或者進口時，指定藥品檢驗機構(gòu)進行資料審核、現(xiàn)場核實、樣品檢驗。

2.4 流通 流通環(huán)節(jié)主要包括疫苗儲存、運輸。涉及法規(guī)有《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》(以下簡稱《條例》)及《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》等。其中《條例》于2005年頒布，2016年進行了修訂。《條例》規(guī)定，疫苗儲存、運輸?shù)娜^程應(yīng)當(dāng)始終處于規(guī)定的溫度環(huán)境，不得脫離冷鏈，并定時監(jiān)測、記錄溫度。對于冷鏈運輸時間長、需要配送至偏遠地區(qū)的疫苗，省級疾病預(yù)防控制機構(gòu)應(yīng)當(dāng)提出加貼溫度控制標(biāo)簽的要求。同時針對冷鏈管理，2016年修訂的《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，儲存、運輸冷藏、冷凍藥品的，應(yīng)當(dāng)配備與其經(jīng)營規(guī)模和品種相適應(yīng)的冷庫，儲存疫苗的應(yīng)當(dāng)配備兩個以上獨立冷庫等設(shè)施設(shè)備。從事疫苗配送的，應(yīng)當(dāng)配備2名以上專業(yè)技術(shù)人員專門負責(zé)疫苗質(zhì)量管理和驗收工作。

2.5 接種 接種環(huán)節(jié)有《條例》《預(yù)防接種異常反應(yīng)鑒定辦法》等相關(guān)規(guī)定?！稐l例》規(guī)定，接種單位應(yīng)當(dāng)具有符合疫苗儲存、運輸管理規(guī)范的冷藏設(shè)施、設(shè)備和冷藏保管制度。醫(yī)療衛(wèi)生接種人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過縣級人民政府衛(wèi)生主管部門組織的預(yù)防接種專業(yè)培訓(xùn)并考核合格。

3 疫苗安全監(jiān)管引入第三方機構(gòu)的設(shè)想

3.1 第三方機構(gòu)的概念 這里所稱第三方機構(gòu)，是指獨立于政府監(jiān)管部門、生產(chǎn)和配送企業(yè)的機構(gòu)，承擔(dān)從疫苗研發(fā)到疫苗生產(chǎn)再到流通接種的監(jiān)督，全面參與疫苗安全監(jiān)控,以保證疫苗質(zhì)量安全的機構(gòu)。通過引入第三方機構(gòu)，一方面可以彌補監(jiān)管部門人員不足的問題，有效解決檢查存在的死角和盲區(qū)；另一方面，由于其本身的專業(yè)屬性，可以比較科學(xué)地對疫苗質(zhì)量進行監(jiān)督。

3.2 第三方機構(gòu)的法律地位 近幾年，國家加快了疫苗立法的進程?！吨腥A人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》(以下簡稱《征求意見稿》)第十二條提到“【社會共治】 疫苗行業(yè)組織應(yīng)當(dāng)加強行業(yè)自律，建立健全行業(yè)規(guī)范，……鼓勵社會第三方機構(gòu)為疫苗上市許可持有人提供技術(shù)咨詢和合規(guī)指導(dǎo)服務(wù)……”首次引入了社會第三方機構(gòu)的概念，這凸顯了國家對第三方機構(gòu)在疫苗安全監(jiān)管中的作用的重視?！墩髑笠庖姼濉返诹艞l中提到“藥品監(jiān)督管理部門會同衛(wèi)生行政部門對疫苗實行全生命周期監(jiān)督管理……提高疫苗安全性和有效性保障水平”。疫苗監(jiān)管部門應(yīng)該鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)定期聘請第三方機構(gòu)進行疫苗的全過程安全性評估，并形成評估報告。疫苗監(jiān)管部門應(yīng)該把評估報告作為對疫苗生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查時的重要參考依據(jù)，并根據(jù)評估報告結(jié)果來確定監(jiān)管的頻率和監(jiān)管重點。疫苗作為高風(fēng)險產(chǎn)品，在監(jiān)管過程中引入第三方機構(gòu)，發(fā)揮好第三方機構(gòu)的作用很重要。

3.3 第三方機構(gòu)的基本條件 一是專業(yè)性，應(yīng)當(dāng)由專業(yè)的疫苗管理人才和團隊組成；二是獨立性，在機構(gòu)、資金、業(yè)務(wù)和責(zé)任方面完全體現(xiàn)其獨立性，不依附于任何組織；三是權(quán)威性，需要通過篩選，借助市場的優(yōu)勝劣汰機制，形成具有行業(yè)認可度和公信力的專業(yè)技術(shù)機構(gòu)。

3.4 第三方機構(gòu)的監(jiān)督管理 對第三方機構(gòu)實行審核制度。一是年度審評，國家主管機構(gòu)每年至少一次對第三方機構(gòu)進行重點審評，審評其是否符合要求；二是再評估，自批準(zhǔn)成為第三方機構(gòu)之日起，每三年進行全面審評，看其是否仍然符合要求；三是評估結(jié)果驗證，國家主管機構(gòu)應(yīng)抽取適當(dāng)數(shù)量的由第三方機構(gòu)對疫苗生產(chǎn)企業(yè)出具的評估報告，以驗證第三方機構(gòu)評估結(jié)果的真實性。通過審核監(jiān)督，可有效避免第三方機構(gòu)在市場化運作中可能出現(xiàn)的負面問題。

綜上，我們認為，疫苗作為關(guān)系公眾健康的高風(fēng)險產(chǎn)品，其安全監(jiān)管可以探索由當(dāng)下的單純政府監(jiān)管模式向社會第三方機構(gòu)參與的“協(xié)同治理”模式轉(zhuǎn)變，以形成更為科學(xué)高效的疫苗安全治理體系。