趙 琳，任郭俠，張錦博，金 璞

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)屬于臨床常見肺外結(jié)核病變，主要癥狀是頭痛、嘔吐、發(fā)熱等，部分病人伴有意識(shí)障礙、失明等，其發(fā)病率在結(jié)核病中所占比例為1%，該病起病緩慢，早期癥狀隱匿，但發(fā)展迅速，致死率與致殘率較高，如不能及時(shí)控制，可嚴(yán)重危及病人生命健康[1]。目前莫西沙星是臨床治療TBM常用藥物，其能夠穿透血腦屏障，充分發(fā)揮抗結(jié)核作用。但由于該病病程長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用可引惡心、頭痛等不良反應(yīng)，再加上單獨(dú)使用的作用靶點(diǎn)單一，導(dǎo)致整體療效欠佳[2]。近年來(lái)中醫(yī)在預(yù)防和治療TBM方面取得較大進(jìn)展，通過(guò)深入研究發(fā)病機(jī)制，并結(jié)合常見臨床表現(xiàn)，進(jìn)行辨證論治，在改善癥狀、控制疾病進(jìn)展以及減少不良反應(yīng)方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。醒腦靜注射液屬于純中藥制劑，具有清熱解毒、醒腦開竅等功效[3]。基于此，本研究采用醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星治療難治性TBM病人，觀察其臨床療效及對(duì)病人腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)和血清因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2017年6月我院收治的難治性TBM病人116例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。研究組58例，男31例，女27例；年齡32～69(48.67±10.21)歲；病程1～4(2.34±0.21)年；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分4～15(8.23±1.06)分；臨床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期28例，Ⅲ期14例；臨床癥狀：頭痛42例，發(fā)熱37例，乏力24例，消瘦11例。對(duì)照組58例，男35例，女23例；年齡31～67(48.58±10.29)歲；病程1～3(2.29±0.20)年；GCS評(píng)分5～16(8.37±1.04)分；Ⅰ期17例，Ⅱ期26例，Ⅲ期15例；臨床癥狀：頭痛41例，發(fā)熱39例，乏力22例，消瘦13例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合下述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡30～70歲；難治性TBM；病人知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等原發(fā)性疾病病人；②有多種藥物過(guò)敏史病人；③自身存在肺結(jié)核、肝炎等傳染性疾病病人；④妊娠期或哺乳期女性病人；⑤存在內(nèi)分泌、免疫以及血液系統(tǒng)疾病病人；⑥患有視聽、失語(yǔ)等軀體功能障礙病人；⑦近2周內(nèi)接受藥物系統(tǒng)性治療病人；⑧抑郁癥、焦慮癥、老年癡呆癥等病人。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新編結(jié)核病學(xué)》[4]中關(guān)于難治性TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中關(guān)于TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 兩組均給予常規(guī)治療，包括控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)支持等。

1.4.2 對(duì)照組 給予莫西沙星(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140125，廠家：成都天臺(tái)山制藥有限公司)0.4 g/d，每日1次口服，2周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.4.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦靜注射液(規(guī)格：每支10 mL；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z41020664；廠家：河南天地藥業(yè)股份有限公司；主要成分為梔子、冰片、麝香、郁金)治療，20 mL醒腦靜注射液加入250 mL葡萄糖注射液中靜脈輸注，每日1次，2周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①癥狀消退時(shí)間及腦脊液蛋白、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間：觀察并統(tǒng)計(jì)病人發(fā)熱、昏迷、頭痛癥狀消退時(shí)間及腦脊液蛋白、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間。②腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)：分別于治療前、治療后檢測(cè)病人腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、壓力、葡萄糖、蛋白質(zhì)、氯化物水平。③血清白介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor - alpha，TNF-α)、干擾素-γ(interferon γ，IFN-γ)：分別于治療前、治療后采集病人空腹時(shí)外周靜脈血5 mL，以3 500 r/min的速度離心，分離血清并置于-80 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)病人血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作，試劑盒由達(dá)科為生物技術(shù)有限公司提供；④不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察治療期間病人是否出現(xiàn)腹痛、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《新編結(jié)核病學(xué)》判定，顯效：發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀明顯改善，意識(shí)及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀有所緩解，意識(shí)及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)得到改善；無(wú)效：發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，意識(shí)及腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)均未改善。

2 結(jié) 果

2.1 兩組癥狀消退時(shí)間及腦脊液蛋白、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間比較 觀察組發(fā)熱消退時(shí)間、昏迷消退時(shí)間、頭痛消退時(shí)間、腦脊液蛋白恢復(fù)時(shí)間、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組癥狀消退時(shí)間及腦脊液蛋白、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間比較(±s) d

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.098，P=0.024

2.3 兩組腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)水平比較 治療前兩組腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、壓力、葡萄糖、蛋白質(zhì)、氯化物水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、壓力、蛋白質(zhì)水平明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后兩組葡萄糖、氯化物水平明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)水平比較(±s)

2.4 兩組血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比較 治療前兩組血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比較(±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)腹痛3例、嘔吐2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.34%；對(duì)照組出現(xiàn)腹痛1例、頭痛1例、惡心2例、嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.62%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.100，P=0.751)。

3 討 論

難治性TBM屬于腦膜非化膿性炎癥疾病，也是神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，多由結(jié)核分枝桿菌引起，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大量研究證實(shí)，炎癥因子在難治性TBM發(fā)病過(guò)程中起著重要作用[6]。IL-8屬于常見細(xì)胞炎癥因子，由于結(jié)核分枝桿菌刺激，單核細(xì)胞可大量分泌IL-8，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，并能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。IL-8不僅可殺滅結(jié)核分枝桿菌，同時(shí)也可破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦組織損傷。有研究顯示，TBM病人血清IL-8水平明顯高于正常人，表明其參與TBM病理生理過(guò)程[7]。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等可介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，受結(jié)核桿菌刺激后可大量釋放TNF-α、IFN-γ等炎癥因子。其中TNF-α生物學(xué)功能較多，能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗病毒、抗菌作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠打開血腦屏障，并對(duì)大腦的運(yùn)輸物質(zhì)產(chǎn)生影響，處于高水平時(shí)，可引起腦組織急性損傷，產(chǎn)生缺血、缺氧現(xiàn)象，并導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)高熱[8]。另有研究表明，TNF-α水平參與TBM的病理過(guò)程，并與其病情程度呈正相關(guān)，可用于評(píng)估TBM預(yù)后狀況[9]。作為細(xì)胞因子，IFN-γ主要由Th1細(xì)胞分泌，不僅能夠反映機(jī)體免疫情況，同時(shí)與結(jié)核桿菌抗原水平緊密聯(lián)系。有研究對(duì)TBM病人血清IFN-γ水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其明顯高于健康人群[10]。另有研究表明，IFN-γ水平與TBM病情程度相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)病人預(yù)后的指標(biāo)[11]。

目前莫西沙星是臨床治療難治性TBM常用藥物，作為新型氟喹諾酮類藥物，其具有較強(qiáng)抗菌作用，尤其是對(duì)脊髓炎病毒、革蘭陽(yáng)性菌、支原體等，并通過(guò)穿透血腦屏障發(fā)揮抗菌作用[12]。此外該藥物抗結(jié)核活性較強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，在血腦屏障中可維持較高濃度，并作用于腦脊液，生物利用度高達(dá)90%以上[13]。但長(zhǎng)期使用可降低病人耐受性，且作用靶點(diǎn)單一，降低整體療效。

醒腦靜注射液也是臨床治療難治性TBM常用藥物，作為純中藥制劑，其所含的梔子性寒，具有涼血解毒、瀉火除煩之功效；冰片性涼，可開竅醒腦、消癰散結(jié)；麝香善開竅醒神、活血化瘀；郁金性寒，具有行氣祛瘀、清心解郁之功效[14]?，F(xiàn)代藥理研究表明，郁金中所含揮發(fā)油和姜黃素均具有殺菌、抗病毒功效，還能提高免疫力[15]。麝香中含有大環(huán)酮類、甾體類化合物等多種成分，能夠雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其醇提取物具有抗炎作用，稀釋液能夠有效對(duì)抗金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等細(xì)菌[16]。冰片可雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，保護(hù)心腦血管，并具有抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛等功效。梔子醇提物具有鎮(zhèn)靜作用，并能抑制腦膜炎雙球菌、金黃色葡萄球菌等[17]。醒腦靜注射液可透過(guò)血腦屏障，減輕腦水腫，增強(qiáng)腦細(xì)胞耐缺氧性，清除氧自由基，抑制腦缺血再灌注損傷，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。此外還可降低內(nèi)源性致熱源，縮短發(fā)熱病程，改善臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組發(fā)熱消退時(shí)間、昏迷消退時(shí)間、頭痛消退時(shí)間、腦脊液蛋白恢復(fù)時(shí)間、腦脊液壓力恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，提示采用醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星治療難治性TBM病人，可有效縮短臨床癥狀改善時(shí)間。分析原因與醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星可有效清除病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)菌有關(guān)。治療后觀察組腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、壓力、葡萄糖、蛋白質(zhì)、氯化物水平優(yōu)于對(duì)照組，提示醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星可有效改善病人腦脊液中各項(xiàng)指標(biāo)水平，分析原因是醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星可透過(guò)血腦屏障直接作用于腦部，并維持腦脊液中藥物濃度有關(guān)。本研究進(jìn)一步對(duì)與疾病相關(guān)的血清細(xì)胞因子水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，觀察組IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均低于對(duì)照組，提示醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星可有效降低IL-8、TNF-α、IFN-γ水平。觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示醒腦靜注射液聯(lián)合莫西沙星安全性較好，可提高臨床療效。

綜上所述，采用醒腦性注射液聯(lián)合莫西沙星治療難治性TBM病人，可有效縮短病人發(fā)熱、頭痛、昏迷時(shí)間，改善腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)，降低血清IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，提高臨床療效。