張玨 李文赟 吳虹麗 吳小林 武英 周洪彬

摘要：目的 通過對我國自行研發(fā)的一類新藥“頭孢硫脒”自1978年首次文獻(xiàn)報(bào)道到2022年5月，近44年的期刊文獻(xiàn)計(jì)量分析，探討學(xué)界對“頭孢硫脒”在研發(fā)和臨床使用等階段的科研關(guān)注。方法 以中國知網(wǎng)總庫（CNKI）為檢索數(shù)據(jù)來源，通過CNKI計(jì)量分析系統(tǒng)、Citespace可視化分析軟件，從發(fā)文時(shí)間分布，作者合作網(wǎng)絡(luò)，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類及時(shí)間線路徑等層次進(jìn)行分析，挖掘“頭孢硫脒”的研究熱點(diǎn)、知識基礎(chǔ)及發(fā)展關(guān)鍵路徑。結(jié)果 共納入文獻(xiàn)280篇，核心作者有19位；關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析得到高頻詞8個(gè)；關(guān)鍵詞聚類分析顯示發(fā)表文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞聚類到15個(gè)類別；關(guān)鍵詞路徑分析頭孢硫脒的研究主要分為兩階段，第一階段是頭孢硫脒的研發(fā)階段，研究熱點(diǎn)是“合成”“藥理”“臨床研究”；第二階段是頭孢硫脒臨床使用階段，研究熱點(diǎn)是藥品的“不良反應(yīng)”“臨床療效”和“穩(wěn)定性”。結(jié)論 作者、研究機(jī)構(gòu)的合作比較分散，研究內(nèi)容主要圍繞藥物合成、質(zhì)量穩(wěn)定性、臨床療效展開，對頭孢硫脒的研究趨勢是質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、耐藥性及臨床療效等方面。

關(guān)鍵詞：頭孢硫脒；文獻(xiàn)計(jì)量分析；Citespace

中圖分類號：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Bibliometric analysis of cefathiamidine， a first class national new drug of China

Zhang Jue， Li Wen-yun， Wu Hong-li， Wu Xiao-lin， Wu Ying， and Zhou Hong-bin

（Chengdu University， Chengdu 610106）

Abstract Objective To explore the scientific research attentions of cefathiamidine in the stages of R&D and clinical use through the quantitative analysis of cefathiamidine， a first class national new drug of China in recent 44 years from 1978 to May 2022. Methods CNKI and Citespace were used to analyze the data from the CNKI. The time of publication， network of author cooperation， and co-occurrence， clustering， and timeline of keywords were carried out to find the research hotspots of cefathiamidine. Results 280 articles were analyzed， including 19 core authors. Co-occurrence and clustering of keywords showed 8 key words with high frequency and 15 clusters. Timeline analysis showed there were two stages of cefathiamidine research. One is the research stage focused on “synthesis，”“pharmacology，”and “clinical research.” The other is clinical using stage focused on “adverse reaction，”“clinical efficacy，”and “stability.” Conclusion The cooperation between the authors and research institutions is relatively scattered. The research content mainly focuses on drug synthesis， quality stability， and clinical efficacy. The research trend of cefathiamidine is quality control， stability， drug resistance， and clinical efficacy.

Key words Cefathiamidine; Bibliometric analysis; Citespace

頭孢硫脒，商品名“仙力素?”，是由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王文梅所在研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)，從1974年首次發(fā)現(xiàn)到2005年被 《中國藥典》收載，歷時(shí)31年。2006年，“新頭孢菌素——頭孢硫脒”獲得國家科技發(fā)明二等獎(jiǎng)。頭孢硫脒由廣東白云山制藥總廠生產(chǎn)，銷售，為第一代頭孢菌素類抗生素，通過抑制病原菌細(xì)胞壁合成，發(fā)揮抗菌作用。對于敏感菌的呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染和耳鼻喉感染等有良好作用。

本文擬采用CiteSpace可視化分析軟件[1]，分析自1978年首篇文獻(xiàn)報(bào)道開始到2022年5月關(guān)于頭孢硫脒的研究文獻(xiàn)，以探索對于國產(chǎn)原研藥物自研發(fā)到臨床多年使用過程中在藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域的研究關(guān)注情況。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

數(shù)據(jù)來源：中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中文期刊文獻(xiàn)檢索庫。檢索條件：篇名=“頭孢硫脒” or 篇名=“硫脒頭孢” or 篇名=“仙力素”。（“頭孢硫脒”是新藥鑒定是的正式命名，在此前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道名稱為“硫脒頭孢”）。時(shí)間跨度=1976.01.01—2022.05.31。檢索日期：2022年5月31日，排除會(huì)議論文、學(xué)位論文、報(bào)紙等非期刊文獻(xiàn)，排除英文期刊文獻(xiàn)后，檢索到中文學(xué)術(shù)論文280篇納入待分析數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

280篇納入文獻(xiàn)的年度發(fā)表趨勢、文獻(xiàn)發(fā)表期刊分布等采用CNKI可視化分析軟件完成。

280篇納入文獻(xiàn)的作者合作網(wǎng)絡(luò)分析、關(guān)鍵詞聚類分析和關(guān)鍵詞路徑分析采用CiteSpace V 5.5.R2軟件完成。首先文獻(xiàn)信息以Refworks格式保存，導(dǎo)入CiteSpace V 5.5.R2完成數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換。設(shè)置分析時(shí)間為1978—2022年，時(shí)間片段3。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

通過CNKI可視化分析軟件對納入的280篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，文獻(xiàn)數(shù)量與發(fā)表時(shí)間分析結(jié)果參見圖1。1978年4篇，1979年2篇，1983年1篇，1984—2000年無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，2001年相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量突增到9篇，從2001—2022年每年均有對“頭孢硫脒”研究文獻(xiàn)報(bào)道，數(shù)量處于相對穩(wěn)定略有波動(dòng)狀態(tài)，高峰分別在2009年22篇，2015年24篇，低峰在2002年4篇，平均每年約13篇。

分析發(fā)現(xiàn)發(fā)文量與時(shí)間分布呈現(xiàn)明顯分段，1978—1983年共計(jì)7篇，1984—2000年0篇，2001—2021年共計(jì)約273篇。這與筆者對頭孢硫脒發(fā)明人王文梅老師專訪報(bào)道內(nèi)容相符合（參見本期論文《不積跬步無以至千里——記國家一類新藥頭孢硫脒發(fā)明人王文梅》）。1978年頭孢硫脒通過了新藥鑒定會(huì)，1982年獲得生產(chǎn)批文，但之后一直沒有大規(guī)模投產(chǎn)生產(chǎn)面世，直到1999年頭孢硫脒由廣東白云山制藥總廠投資生產(chǎn)上市，頭孢硫脒才再一次進(jìn)入公眾視野，2001年開始陸續(xù)有相關(guān)研究文獻(xiàn)。首次文獻(xiàn)報(bào)道是王文梅等于1978年發(fā)表的《新的半合成抗菌素——硫脒頭孢菌素（C-18）的研究》，本文對頭孢硫脒的合成過程、血濃度及對金黃色葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)感染小鼠等進(jìn)行了報(bào)道[2]。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表期刊分布

刊登頭孢硫脒相關(guān)文獻(xiàn)期刊，發(fā)文量前5的期刊分別為《中國抗生素雜志》30篇、《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》15篇、《中國藥師》13篇、《中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用》7篇、《中國藥業(yè)》6篇等，見圖2。

280篇文獻(xiàn)中63篇發(fā)表于中文核心期刊，占總發(fā)表文獻(xiàn)22.5%。

2.3 核心作者分布及作者合作網(wǎng)絡(luò)

對280篇文獻(xiàn)的作者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)發(fā)文量最多的作者是10篇，根據(jù)普萊斯“平方根定律”確定核心作者，本文計(jì)發(fā)文≥3篇文章的作者是核心作者，共有19位核心作者，累計(jì)發(fā)表文章82篇，參見表1。

作者合作分布見圖3，共得到節(jié)點(diǎn)504，連線631，網(wǎng)絡(luò)密度（density）為0.005。作者數(shù)≥3的團(tuán)隊(duì)有6個(gè)。①王睿和裴斐[3-14]等主要研究頭孢硫脒與其他抗生素如萬古霉素、阿米卡星和奈替卡星等聯(lián)合用藥，旨在為臨床治療革蘭陽性球菌感染合理用藥提供依據(jù)。王睿團(tuán)隊(duì)關(guān)于“頭孢硫脒”的研究論文首見于2002年[14]，從2002—2005年，王睿所在團(tuán)隊(duì)持續(xù)研究報(bào)道了頭孢硫脒聯(lián)合用藥，有利于頭孢硫脒上市后的臨床科學(xué)使用。②謝衛(wèi)國等[15]主要對頭孢硫脒在燒傷治療上的作用進(jìn)行研究，證明對于全身感染癥狀的控制等方面頭孢硫脒有效率可達(dá)87.5%，有效性僅次于萬古霉素。③張小娜等[16-20]主要對頭孢硫脒相關(guān)藥理作用進(jìn)行了研究；④尹利輝等[21-23]主要對頭孢硫脒藥品質(zhì)量控制、質(zhì)量分析進(jìn)行了研究；⑤戴自英、張嬰元和汪復(fù)等[24-25]對頭孢硫脒的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究，該團(tuán)隊(duì)是首先對頭孢硫脒進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究的團(tuán)隊(duì)，1978年該團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了頭孢硫脒的抗菌特性和臨床藥理，為1978年頭孢硫脒的藥品鑒定和1982年獲得試生產(chǎn)批文等作出重大貢獻(xiàn)；⑥劉艷秋等[26-27]主要對術(shù)前預(yù)防性輸注頭孢硫脒與其他抗生素對機(jī)體影響進(jìn)行研究。

對研究團(tuán)隊(duì)分析，發(fā)文量≥3篇的研究機(jī)構(gòu)是分別為“北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所”和“解放軍總醫(yī)院藥材處”。

2.4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞是作者在寫作論文時(shí)標(biāo)引出來，能夠反映文章的內(nèi)容，尋找出現(xiàn)的關(guān)鍵詞詞頻高低分布，可以研究該領(lǐng)域的發(fā)展動(dòng)向和研究熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析結(jié)果顯示最大中心詞為“頭孢硫脒”，首次出現(xiàn)時(shí)間是2001年，出現(xiàn)次數(shù)223次，為更清楚地顯示圍繞“頭孢硫脒”研究的關(guān)鍵詞，將圖4“頭孢硫脒”隱去，發(fā)現(xiàn)圍繞該中心詞，出現(xiàn)次數(shù)大于10的關(guān)鍵詞依次：“療效”“不良反應(yīng)”“穩(wěn)定性”“臨床療效”“配伍”“安全性”和“兒童”，見圖4、表2。

由此可見頭孢硫脒批準(zhǔn)上市后，對其的主要關(guān)注點(diǎn)在頭孢硫脒的療效效果和治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)；藥品的穩(wěn)定性、安全性；使用過程中配伍用藥治療效果和兒童用藥情況等。

2.4 關(guān)鍵詞聚類分析

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析的基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，Q=0.7919（＞0.3），S=0.9679（＞0.5）證明聚類分析結(jié)果是可靠的。共得出#0～#15共16個(gè)聚類。聚類標(biāo)簽數(shù)字越小則聚類規(guī)模越大，圖5。

聚類規(guī)模最大的為“#0頭孢硫脒”，該聚類下的關(guān)鍵詞最多。“#1”區(qū)域代表關(guān)鍵詞為“不良反應(yīng)”，研究者對頭孢硫脒在臨床使用上不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，被引最高的文獻(xiàn)是呂萌等[28]關(guān)于頭孢硫脒不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析及原因探討，該文通過檢索中國知網(wǎng)等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的調(diào)查，分析注射用頭孢硫脒在2001—2015年期間的不良反應(yīng)，共有98例，9歲以下兒童中不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高；這從“#4小兒”的聚類可以看出，頭孢硫脒在兒童用藥中受較高關(guān)注，相關(guān)文獻(xiàn)主要報(bào)道是頭孢硫脒在兒童感染性疾病的治療作用。“#2”聚類代表關(guān)鍵詞是“感染”，主要對頭孢硫脒在治療血流感、兒童肝炎、肺部革蘭陽性菌和燒傷等方面進(jìn)行了報(bào)道，類似聚類包括“#6頭孢菌素”“#10肺炎”“#15燒傷感染”。“#5穩(wěn)定性”，該標(biāo)簽下的文章主要對頭孢硫脒藥劑自身穩(wěn)定性穩(wěn)定性[29]或與其他抗生素配伍穩(wěn)定性[30-33]等方面進(jìn)行探討?！?3萬古霉素”，相關(guān)文獻(xiàn)有15篇，主要對頭孢硫脒與萬古霉素等抗菌藥物聯(lián)合使用治療感染類疾病進(jìn)行研究[13，34]，與之類似包括“#11聯(lián)合藥敏”，或比較研究頭孢硫脒與其他抗菌藥物的功效[35]。

由Citespace軟件聚類結(jié)合人工聚類分析，可見對頭孢硫脒的研究，學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界的關(guān)注主要集中在抗菌功效、聯(lián)合用藥、藥物穩(wěn)定性以及藥物不良反應(yīng)等方面。

2.6 關(guān)鍵詞路徑分析

對關(guān)鍵詞出現(xiàn)時(shí)間進(jìn)行路徑分析，可以獲知頭孢硫脒研究相關(guān)的科研關(guān)注與時(shí)間的關(guān)系，從而分析對頭孢硫脒在研發(fā)階段后臨床使用階段研究關(guān)注點(diǎn)的轉(zhuǎn)移以及隨著研究的深入獲得的進(jìn)展，見圖6。

圖6顯示頭孢硫脒相關(guān)論文關(guān)鍵詞出現(xiàn)時(shí)間（年），一般來說關(guān)鍵詞反映作者這篇論文的主要研究內(nèi)容或觀點(diǎn)，隨著研究的進(jìn)展，關(guān)鍵詞有所改變，說明研究者研究和關(guān)注內(nèi)容發(fā)生轉(zhuǎn)變。截止2022年，頭孢硫脒的研究顯著分為2個(gè)時(shí)間段，第一時(shí)段是1978—1983年；第二時(shí)間段是2001—2022年。

第1時(shí)段（1978—1983年），此時(shí)段關(guān)鍵詞主要是“金葡菌”和“鏈球菌”聚類到“#3萬古霉素”下；“單室模型”和“丙磺舒”聚類到標(biāo)簽“#6頭孢菌素”。該階段是頭孢硫脒的研發(fā)階段，有7篇文獻(xiàn)報(bào)道。首篇文獻(xiàn)是王文梅等[2]關(guān)于新的半合成抗菌素——硫脒頭孢菌素（C-18）的研究，該文獻(xiàn)報(bào)道了硫脒頭孢菌素（C-18）的合成過程及與其他抗菌藥物如先鋒霉素I的抗菌活性相似，其抗菌譜廣，特別對金黃色葡萄球菌、耐青霉素G的金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌和流感桿菌等殺菌作用強(qiáng)，尤其是對腸球菌的作用是其他頭孢菌素不及。隨后在1978年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理室連續(xù)發(fā)表2篇論文對硫脒頭孢菌素（C-18）藥理研究和致畸試驗(yàn)進(jìn)行了報(bào)道[36-37]。藥理試驗(yàn)中對硫脒頭孢菌素（C-18）的體外抗菌活性，蛋白結(jié)合率，動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)治療，動(dòng)物體內(nèi)需要濃度、分布和排泄，毒理試驗(yàn)和藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等方面進(jìn)行了研究；致畸試驗(yàn)中，主要報(bào)道了給與C-18動(dòng)物骨髓細(xì)胞中期分裂相的染色體畸變檢查和外周血淋巴細(xì)胞微核測定以及胎仔的外觀形態(tài)和骨骼檢查。綜合以上文獻(xiàn)可知，硫脒頭孢菌素（C-18）相比先鋒霉素I具有較好的抗菌活性，其低、中劑量組對實(shí)驗(yàn)小鼠或家兔的胎仔無骨骼畸形，但是高劑量組胎仔致畸和致死率明顯增加。

第2時(shí)段從2001—2022年，“硫脒頭孢菌素”經(jīng)過新藥鑒定被正式命名為“頭孢硫脒”，經(jīng)過上海醫(yī)藥工業(yè)研究院與廣東白云山制藥廠共同努力實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，商品名為“仙力素”，于1999年正式上市。2001年出現(xiàn)相關(guān)研究報(bào)道，由圖6可見，其中聚類到“0# 頭孢硫脒”中的關(guān)鍵詞“臨床驗(yàn)證”的影響最廣泛，且一直持續(xù)到2022年。第2階段首篇關(guān)于頭孢硫脒的研究論文是《頭孢硫脒（仙力素）臨床驗(yàn)證小結(jié)》，廖增順等[38]采用隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，研究頭孢硫脒的臨床療效與安全性，發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒在治療呼吸系統(tǒng)感染上的療效與安全性與頭孢呋辛鈉相似，尤其對球菌感染治療效果較好。隨著頭孢硫脒在臨床上越來越廣泛的使用，研究者對頭孢硫脒在治療血液系統(tǒng)感染、燒傷感染、重癥肺炎、老年和小兒呼吸道感染等方面進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒作用機(jī)制與其他頭孢菌素相近，應(yīng)用范圍較廣對呼吸道、尿路、軟組織和皮膚、耳鼻喉、燒傷和外傷、膽道、婦科感染等均有確切的療效，藥物安全性能高，不良反應(yīng)少[39-46]。值得注意的是，關(guān)鍵詞“MRSA”——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，該菌被認(rèn)為是引起院內(nèi)感染的主要致病菌，且隨著抗生素的不合理使用，耐藥性明顯增強(qiáng)，曲桂霞等[47]研究發(fā)現(xiàn)在治療MRSA感染方面，頭孢硫脒治療效果好，敏感性高，與去甲萬古霉素具有相似效果。

3 討論

3.1 頭孢硫脒的研究進(jìn)程

從頭孢硫脒研究相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道來看，我國頭孢硫脒的相關(guān)研究分為2個(gè)階段。①研發(fā)階段（1978—1983年），是我國改革開放初期，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平不高，硫脒頭孢菌素才剛剛研發(fā)出來，研究者文獻(xiàn)報(bào)道量相對較少，平均約1篇/年，文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容主要集中在頭孢硫脒的合成以及臨床藥效研究，頭孢硫脒合成及藥理研究由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院完成并發(fā)表文獻(xiàn)，臨床藥效研究由當(dāng)時(shí)的上海第一醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院抗菌素臨床研究室完成并發(fā)表研究文獻(xiàn)；②臨床使用階段（2001—2022年），頭孢硫脒通過新藥認(rèn)證（1985年）后，由于對新藥的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)需要投入較多的人力物力，所以有較長時(shí)間的研發(fā)空白期，直到上海醫(yī)藥工業(yè)研究院與廣東白云山制藥廠聯(lián)合進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，頭孢硫脒才于1999年上市，正式投入到臨床使用；經(jīng)過廣東省藥檢所建立、修訂頭孢硫脒和注射用頭孢硫脒的檢測方法，頭孢硫脒正式收錄至《中國藥典》2005年版；2001年開始關(guān)于頭孢硫脒在臨床使用研究報(bào)道及質(zhì)量控制相關(guān)文獻(xiàn)相繼出現(xiàn)。

3.2 頭孢硫脒的研究熱點(diǎn)

在研發(fā)初級階段，關(guān)于頭孢硫脒的研究主要集中在藥物合成和體內(nèi)外抗菌活性、藥效等方面，為藥物通過新藥鑒定等提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐數(shù)據(jù)。2001年開始，隨著藥物上市后的廣泛使用，對頭孢硫脒的研究更加深入和廣泛，主要集中在頭孢硫脒的穩(wěn)定性、臨床治療效果、不良反應(yīng)以及聯(lián)合用藥。近2年隨著對頭孢硫脒臨床療效研究較為充分后，研究者對頭孢硫脒的質(zhì)量控制，藥品雜質(zhì)等進(jìn)行了研究，為進(jìn)一步提高頭孢硫脒藥品質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。

頭孢硫脒（仙力素）作為我國自主研發(fā)的一類新藥，通過對其相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的梳理，可以了解抗菌類新藥從誕生到上市的研究路程和研究者關(guān)注點(diǎn)。本文通過研究發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒經(jīng)歷研發(fā)——沉寂——廣泛深入研究的曲折道路。在此過程中，不斷更新、豐富了研究人員對頭孢硫脒的認(rèn)識，使之在實(shí)際應(yīng)用中得到更好的發(fā)展。希望我國有更多的自主研發(fā)新藥誕生，為人民的身體健康保駕護(hù)航。

參 考 文 獻(xiàn)

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