鄭麗 楊愛(ài)華

【摘要】 目的 探討臨床藥師參與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐方法和路徑。方法 120例ICP患者， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 每組60例。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)超聲及血清學(xué)檢查， 給予常規(guī)藥物治療， 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑。觀察比較兩組患者妊娠結(jié)果及治療前后肝功能指標(biāo)[血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]水平、血清總膽汁酸（TBA）水平。結(jié)果 觀察組患者平均孕周（38.2±1.7）周長(zhǎng)于對(duì)照組的（35.2±1.5）周， 新生兒出生體重（3412±478）g大于對(duì)照組的（3165±426）g， 順產(chǎn)率56.7%高于對(duì)照組的16.7%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）發(fā)生率分別為11.7%、43.3%、3.3%、8.3%， 均低于對(duì)照組的53.3%、83.3%、13.3%、21.7%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者治DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平均低于治療前， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平分別為（6.19±1.77）μmol/L、（20.57±3.14）μmol/L、（109.35±14.85）U/L、（112.36±15.66）U/L、（20.12±4.73）μmol/L， 均低于對(duì)照組的（9.57±2.31）μmol/L、（25.32±4.55）μmol/L、（227.68±24.75）U/L、（244.36±28.42）U/L、（27.86±6.18）μmol/L， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎兒正常出生率。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;藥學(xué)監(jiān)護(hù);肝功能;臨床藥師

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.082?Study on the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy ? ZHENG Li， YANG Ai-hua. Department of Pharmacy， Nantong Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong 226018，?China

【Abstract】 Objective ? To explore the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy. Methods ? A total of 120 ICP patients were randomly divided into observation group and control group， with 60 cases in each group. The control group received conventional ultrasound and serological examination， and conventional drug treatment， and the observation group received pharmaceutical care on the basis of the control group. Observation and comparison were made on pregnancy outcome， liver function [serum total bilirubin （TB）， direct bilirubin （DB）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）] levels and serum total bile acid （TBA） before and after treatment between the two groups. Results ? The average gestational age （38.2±1.7） weeks in the observation group was more than （35.2±1.5） weeks in the control group， birth weight （3412±478） g was larger than （3165±426） g in the control group， and natural delivery rate 56.7% was higher than 16.7% in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The preterm delivery rate， cesarean section rate and hemorrhage rate during delivery and incidence of transfer to neonatal intensive care unit （NICU） were 11.7%， 43.3%， 3.3% and 8.3% in the observation group， which were lower than 53.3%， 83.3%， 13.3% and 21.7% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of DB， TB， ALT， AST and TBA in the two groups were lower than those before treatment， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of DB， TB， ALT， AST and TBA were （6.19±1.77） μmol/L， （20.57±3.14） μmol/L， （109.35±14.85）U/L， （112.36±15.66） U/L and （20.12±4.73） μmol/L in the observation group， which was lower than， （9.57±2.31） μmol/L， （25.32±4.55） μmol/L，?（227.68±24.75） U/L， （244.36±28.42） U/L and （27.86±6.18） μmol/L in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? The implementation of pharmaceutical care can improve the liver function of ICP patients and increase the normal delivery rate of fetuses.

【Key words】 Intrahepatic cholestasis during pregnancy; Pharmaceutical care; Liver function; Clinical pharmacists

ICP又稱特發(fā)性妊娠黃疸或妊娠復(fù)發(fā)性膽汁淤積癥， 是妊娠中、晚期特有疾病， 臨床表現(xiàn)為瘙癢， 血清TBA升高和肝功能異常[1]。ICP可以引起胎兒早產(chǎn)、缺氧、死胎、羊水污染和吸入、新生兒死亡等多種妊娠并發(fā)癥[2， 3]。目前對(duì)ICP的致病原因尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)， 不過(guò)遺傳學(xué)研究表明在ICP患者中發(fā)現(xiàn)了多種編碼管狀轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因突變：ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4等是ICP的致病基因， 尤其是ABCB4的突變[4]。另外， 硫化孕激素可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制肝臟膽汁酸的攝取和分泌， 引起膽汁酸升高， 是ICP患者重要危險(xiǎn)因素之一[5]。ICP的治療主要圍繞護(hù)肝及降低膽汁酸進(jìn)行用藥， 藥物包括腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、茵梔黃口服液等[6]。近幾年在我國(guó)興起的藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段越來(lái)越受到重視， 因?yàn)樗帉W(xué)監(jiān)護(hù)可以提供合理化負(fù)責(zé)任的用藥指導(dǎo)， 對(duì)個(gè)性化患者進(jìn)行針對(duì)性監(jiān)護(hù)， 提高了用藥安全性并且降低了不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生[7]。本文借助藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段探討治療ICP的路徑和方法?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年8月～2018年8月本院婦產(chǎn)科收治的120例ICP患者作為研究對(duì)象， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 每組60例。觀察組患者平均年齡（25.50±3.68）歲;平均孕周（31.7±2.7）周;初產(chǎn)婦36例， 經(jīng)產(chǎn)婦24例。對(duì)照組患者年齡（26.20±3.75）歲;平均孕周（30.8±3.1）周;初產(chǎn)婦32例， 經(jīng)產(chǎn)婦28例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在皮膚瘙癢癥狀， 發(fā)生于妊娠中晚期;②存在肝功能異常;③血清TBA≥40 μmol/L;④排除膽囊炎、肝炎等疾病;⑤均簽署知情同意書(shū)， 得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1. 2 治療方法 對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)超聲及血清學(xué)檢查， 給予常規(guī)藥物治療， 包括腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸（UCDA）：熊去氧膽酸膠囊1粒（250 mg）/次， 3次/d;注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g/次， 1次/d， 靜脈緩慢滴注。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)治療。除相應(yīng)常規(guī)藥物治療外， 還包括產(chǎn)前常規(guī)產(chǎn)檢， 由相應(yīng)負(fù)責(zé)臨床藥師記錄孕婦每日自數(shù)胎動(dòng)， 每周至少進(jìn)行1次無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)（NST）、超聲評(píng)估羊水量、胎兒血流多普勒監(jiān)測(cè)及孕婦血清肝功能檢測(cè)（血清轉(zhuǎn)氨酶、甘膽酸、膽紅素等）;同時(shí)臨床藥師參與查房， 綜合分析包括患者病情、疾病類型、疾病階段， 并結(jié)合醫(yī)生提出的治療觀點(diǎn)參與用藥方案的制定， 包括藥物品種、劑量的選擇、治療的時(shí)機(jī)和療程。全程監(jiān)護(hù)了解患者的病情發(fā)展， 及時(shí)與醫(yī)生溝通修改治療措施， 為患者講解治療期間的注意事項(xiàng)， 提供與用藥有關(guān)的信息和咨詢服務(wù)， 告知可能發(fā)生的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者妊娠結(jié)果及治療前后肝功能指標(biāo)、血清TBA水平。妊娠結(jié)果包括終止妊娠時(shí)平均孕周、新生兒出生體重、早產(chǎn)、分娩方式（順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)）、產(chǎn)時(shí)出血、是否需轉(zhuǎn)NICU治療等發(fā)生情況。肝功能指標(biāo)包括DB、TB、ALT、AST水平。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者妊娠結(jié)果比較 觀察組患者平均孕周長(zhǎng)于對(duì)照組， 新生兒出生體重大于對(duì)照組， 順產(chǎn)率高于對(duì)照組， 早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、轉(zhuǎn)入NICU發(fā)生率均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患者治療前后肝功能及血清TBA水平比較 治療前， 兩組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者的DB、TB、ALT、AST及TBA水平均低于治療前， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

ICP是妊娠后半期特有的并發(fā)癥， 這種癥狀在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率在0.8%～12.0%， 而在我國(guó)主要集中在上海、成都、重慶等長(zhǎng)江流域， 針對(duì)這種疾病的發(fā)病機(jī)制目前尚未有統(tǒng)一的說(shuō)法， 但應(yīng)與家族遺傳、雌激素分泌、種族以及環(huán)境有關(guān)， 另外還與孕婦妊娠期高雌激素水平導(dǎo)致的異常高膽汁有關(guān)[8-10]。這種疾病嚴(yán)重影響胎兒的正常發(fā)育， 提高宮內(nèi)窘迫、羊水污染、窒息、早產(chǎn)、低體重兒的發(fā)生率， 嚴(yán)重甚至導(dǎo)致胎兒窒息死亡， 危害很大， 因此臨床上治療手段的研究越來(lái)越受到重視[11]。

目前臨床上治療ICP的藥物主要是熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸能夠抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）和內(nèi)源性的α干擾素（IFN-α）的活性， 抑制肝細(xì)胞的凋亡， 降低肝組織中T 細(xì)胞毒性;其可以上調(diào)法尼醇X受體（FXR）及其下游膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)， 促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌， 并通過(guò)抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路減輕膽汁淤滯導(dǎo)致的損傷。腺苷蛋氨酸在轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基的過(guò)程中發(fā)揮重要作用， 前者能夠增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動(dòng)性， 抑制膽汁酸的淤積;后者能夠生成半胱氨酸等內(nèi)源性的解毒劑， 在肝細(xì)胞解毒過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[12]。相關(guān)聯(lián)合用藥的臨床研究常見(jiàn)諸報(bào)道， 楊紅英等[13]研究顯示：比較單用熊去氧膽酸與聯(lián)合腺苷蛋氨酸的臨床療效， 二者治療前后肝功能指標(biāo)及血清白細(xì)胞介素-17、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平及妊娠結(jié)局， 顯示聯(lián)合用藥可以有效改善妊娠結(jié)局， 提高治療效果， 效果優(yōu)于單一用藥。另外， 中西醫(yī)結(jié)合治療手段也是研究重點(diǎn)， 戴巍[14]研究熊去氧膽酸片和腺苷蛋氨酸基礎(chǔ)上服用純中藥制劑清肝利膽湯對(duì)ICP的療效， 結(jié)果顯示CG、TBA、ALT、AST、TB較治療前明顯降低， 效果優(yōu)于單一用藥， 且剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水污染以及新生兒窒息發(fā)生率明顯降低。雖然臨床用藥取得了很大的進(jìn)展， 但在臨床監(jiān)護(hù)的方法路徑上研究極少， 本文進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法的探究， 希望為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。本文兩組患者均進(jìn)行熊去氧膽酸片和腺苷蛋氨酸治療， 不同的是觀察組進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)， 由專業(yè)臨床藥師進(jìn)行全程跟蹤治療， 調(diào)整藥物劑量， 結(jié)果顯示， 觀察組患者平均孕周長(zhǎng)于對(duì)照組、新生兒出生體重大于對(duì)照組， 順產(chǎn)率高于對(duì)照組， 早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、轉(zhuǎn)入NICU發(fā)生率均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述， 藥學(xué)監(jiān)護(hù)有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎兒正常出生率， 值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] Parízek A， Simják P， Cerny? A， et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Annals of Hepatology， 2016， 15（5）：757-761.

[2] 李云端. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診治進(jìn)展. 中外醫(yī)學(xué)研究， 2017， 15（7）：158-159.

[3] 莊小平. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥重癥患者瘙癢程度、妊娠結(jié)局及肝功能的影響. 肝臟， 2017， 22（3）：229-231.

[4] Bacq Y， le Besco M， Lecuyer AI， et al. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy： Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment. Digestive and Liver Disease， 2017， 49（11）：63-69.

[5] 沈建芳， 祝亞平， 谷雷雷， 等. 重癥妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床危險(xiǎn)因素的初步分析. 肝臟， 2018， 23（10）：24-26.

[6] 張映紅， 朱桃花， 夏夷. 茵梔黃口服液在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中療效觀察. 安徽醫(yī)藥， 2014， 18（1）：160-162.

[7] 卜一珊， 徐彥貴， 陳凡， 等. 分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)制定與實(shí)施的探討. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2015， 35（24）：2163-2165.

[8] Li X， Yuan Z， Liu R， et al. UDCA and CDCA alleviate 17α-ethinylestradiol-induced cholestasis through PKA-AMPK pathways in rats. Toxicology and Applied Pharmacology， 2016（311）：12-25.

[9] 孫彩萍， 張珂， 王倩， 等. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病危險(xiǎn)因素及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響分析. 中華全科醫(yī)學(xué)， 2017， 15（7）：1130-1132.

[10] 唐英杰， 漆洪波. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥324例分度診治圍產(chǎn)結(jié)局分析. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2013（9）：723-727.

[11] 張玲云， 詹欣. 熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究. 醫(yī)學(xué)研究雜志， 2017， 46（11）：157-160.

[12] 黃中志. 血清甘膽酸、TBA、ALT、TSH水平在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷中的臨床價(jià)值. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 39（4）：492-494.

[13] 楊紅英， 徐曉青， 朱珺熙， 等. 熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析. 重慶醫(yī)學(xué)， 2016， 45（20）：2845-2847.

[14] 戴巍. 中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥療效觀察. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2015， 24（35）：3910-3912.

[收稿日期：2019-06-20]