夏強(qiáng) 劉澤陽(yáng) 石林紅 龍偉 吳銳

【摘 要】目的：探討血瘀證目征在神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE）中醫(yī)陰證與陽(yáng)證中的不同表現(xiàn)，明確其對(duì)NPSLE血管病理改變、病情預(yù)后的評(píng)估作用。方法：選取NPSLE患者50例（NPSLE組），同時(shí)根據(jù)分層隨機(jī)選取100例無(wú)神經(jīng)精神損害的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（non-NPSLE組）。對(duì)2組患者分別進(jìn)行中醫(yī)辨證，分為陰證組、陽(yáng)證組。采用微循環(huán)儀檢測(cè)血瘀證目征改變并分析各組間的差異。收集臨床資料，并對(duì)所有患者每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，共1年，觀(guān)察血瘀證目征的動(dòng)態(tài)改變。結(jié)果：NPSLE組中血瘀證目征總積分顯著高于non-NPSLE組（P < 0.05），并隨著病情緩解積分逐漸下降，但在隨訪(fǎng)1年期間仍高于non-NPSLE組（P < 0.05）。NPSLE陰證組中目征主要表現(xiàn)為血管扭曲、血管瘤、報(bào)傷點(diǎn)改變比陽(yáng)證組更為顯著（P < 0.05），出現(xiàn)抗心磷脂抗體陽(yáng)性、雷諾現(xiàn)象高于陽(yáng)證組（P < 0.05）;而陽(yáng)證組以血管增粗、網(wǎng)狀畸形、出血為主要表現(xiàn)（P < 0.05），抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性率、補(bǔ)體下降更為明顯（P < 0.05）。結(jié)論：血瘀證目征特征性改變可用于NPSLE陰證與陽(yáng)證分型診斷，并可提示NPSLE不同血管病變，用于指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)精神狼瘡;血瘀證目征;陰陽(yáng)辨證;特征性改變

The Characteristic Changes of Eye-signs in Blood Stasis Syndrome in Neuropsychiatric Lupus Based on Yin and Yang Syndrome Differentiation

XIA Qiang，LIU Ze-yang，SHI Lin-hong，LONG Wei，WU Rui

【ABSTRACT】Objective：To explore the different manifestations of eye-signs in blood stasis syndrome in neuropsychiatric lupus（NPSLE）based on yin and yang syndrome differentiation，and to clarify their evaluating effect on vascular pathological changes and prognosis of NPSLE.Methods：Fifty patients with NPSLE（the NPSLE group）and one hundred patients with systemic lupus erythematosus and without neuropsychiatric impairment（the non-NPSLE group）were randomly selected.The two groups were respectively divided into the Yin Syndrome group and the Yang syndrome group.Microcirculation instrument was used to detect the changes of the eye-signs of blood stasis syndrome and analyze the differences between the groups.Clinical data were collected and all patients were followed up every three months for one year.Results：The total score of eye-signs in blood stasis syndrome in the NPSLE group was significantly higher than that in the non-NPSLE group（P < 0.05），

and gradually decreased with the remission score，but it was still higher than that in the non-NPSLE group

（P < 0.05）during one-year follow-up.The main manifestations of eye-signs in the NPSLE Yin Syndrome group were vascular distortion，hemangioma and change of reported injury points（P < 0.05）compared with those in the NPSLE Yang Syndrome group，and the presence of anticardiolipin antibody and Raynaud phenomenon were higher than those in the Yang syndrome group（P < 0.05），while in the Yang syndrome group，the main manifestations were vascular thickening，reticular deformity and bleeding（P < 0.05），and the positive rate of ribosome P protein antibody and the decrease of complement（P < 0.05）were even obvious.Conclusion：The characteristic changes of eye-signs in blood stasis syndrome can be used for the classification diagnosis for Yin and Yang syndromes of NPSLE and to guide treatment and predict prognosis of different vascular lesions of NPSLE.

【Keywords】 neuropsychiatric lupus;eye-signs in blood stasis syndrome;Yin and Yang syndrome differentiation;characteristic change

神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)病因素尚不明確，病理機(jī)制復(fù)雜，治療棘手，病死率高。血管炎是SLE的基本病理改變，也通常是其多系統(tǒng)損害的主要原因。但NPSLE病理改變既可表現(xiàn)為炎癥性血管病，也可表現(xiàn)為非炎癥性微血管病，而前者的治療重點(diǎn)是抗炎，后者治療重點(diǎn)是抗凝，改善微循環(huán)。在NPSLE中，非炎癥性血管病相對(duì)于炎癥性血管病發(fā)生的比例更高，正確識(shí)別兩種狀態(tài)的血管病變，可指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)治療，有效提高預(yù)后。除病理組織活檢外，目前尚無(wú)特異性檢測(cè)手段判斷兩種不同性質(zhì)的血管病變。

血瘀證目征是基于中醫(yī)望眼診法及現(xiàn)代微循環(huán)學(xué)基礎(chǔ)上提出的一種定量診斷血瘀證的中西醫(yī)結(jié)合診斷方法。具體內(nèi)容是觀(guān)察球結(jié)膜微血管扭曲、增粗、出血、網(wǎng)狀畸形、血管瘤、報(bào)傷點(diǎn)、血管色調(diào)等改變進(jìn)行積分。既往筆者研究組進(jìn)行了多中心、大樣本臨床試驗(yàn)，證實(shí)了血瘀證目征在血瘀證診斷中的特異性及敏感性[1]，并可用于鑒別診斷各種亞類(lèi)的血瘀證[2]，在臨床中可有效評(píng)估SLE的血栓前狀態(tài)及預(yù)測(cè)NPSLE的發(fā)生[3]。

本研究對(duì)50例NPSLE進(jìn)行陰陽(yáng)辨證分型，與100例非NPSLE比較，觀(guān)察不同證型的NPSLE目征特征性表現(xiàn)，探討血瘀證目征對(duì)NPSLE的炎癥性與非炎癥性微血管病理狀態(tài)的鑒別診斷作用，提供簡(jiǎn)便易行且客觀(guān)的檢測(cè)手段用于指導(dǎo)NPSLE的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月至2017年12月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的SLE患者，符合1999年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的NPSLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除感染、代謝、藥物等繼發(fā)因素并結(jié)合影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等，確診NPSLE共50例（NPSLE組），男4例，女46例;年齡19～52歲，平均（35.38±12.53）歲;病程2～168個(gè)月，中位數(shù)11個(gè)月;出現(xiàn)10種神經(jīng)精神癥狀，最常見(jiàn)的為癲癇發(fā)作23例，其他依次為頭痛20例，急性意識(shí)障礙14例，精神異常11例，情感障礙9例，腦血管病8例，認(rèn)知障礙8例，焦慮癥7例，脫髓鞘綜合征5例，無(wú)菌性腦膜炎

2例。同期住院的無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的SLE患者中，根據(jù)分層隨機(jī)原則選取100例（non-NPSLE組），男10例，女90例;年齡21～59歲，平均（38.22±10.32）歲;病程6～210個(gè)月，中位數(shù)16個(gè)月。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 血瘀證目征檢測(cè)方法 要求受檢者檢測(cè)前充分睡眠，受檢者在暗室取端坐位，采用球結(jié)膜微循環(huán)診斷軟件采集圖像，分別觀(guān)察雙眼4個(gè)不同方位時(shí)的8個(gè)球結(jié)膜微循環(huán)圖像情況并記錄。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷方法 2名專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)收集病例的臨床醫(yī)生分別對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)證候、體征及相關(guān)病史資料的采集，填寫(xiě)調(diào)查量表，然后進(jìn)行資料核對(duì)、整合。中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]。陽(yáng)證可見(jiàn)面紅，目赤，五心煩熱，急躁易怒，咽燥，口干口苦，皮膚發(fā)斑赤疹，舌紅，苔黃，脈數(shù)有力;陰證表現(xiàn)為面色晦暗，神疲乏力，少氣懶言，自汗，肌膚甲錯(cuò)，口唇青紫，爪甲色淡，舌質(zhì)暗，苔白，脈弱無(wú)力。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查方法 采集靜脈血5 mL，離心檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（ACA）、抗核糖體P蛋白抗體（抗rRNP抗體）、補(bǔ)體（C3、C4）、D二聚體（DD）等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用方差齊性檢驗(yàn)及方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NPSLE組與non-NPSLE組患者血瘀證目征總積分比較 NPSLE組患者血瘀證目征總積分均顯著高于non-NPSLE組（P < 0.001）。在隨訪(fǎng)的第3，6，9，12個(gè)月時(shí)，NPSLE組目征總積分逐漸下降，但仍顯著高于non-NPSLE組（P < 0.05）。見(jiàn)圖1。

2.2 NPSLE組與non-NPSLE組中醫(yī)陰陽(yáng)證型的臨床特征 中醫(yī)分型顯示，NPSLE組陰證顯著高于non-NPSLE組陰證（66% vs 38%，P < 0.05），NPSLE組陰證多有ACA陽(yáng)性、雷諾現(xiàn)象，而NPSLE組陽(yáng)證多有血管炎皮疹、心包積液、抗rRNP抗體陽(yáng)性率高，且ESR升高及補(bǔ)體C3下降均明顯重于NPSLE組陰證（P < 0.05）。各組年齡、病程、性別、SLEDAI評(píng)分、CRP、DD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 NPSLE組與non-NPSLE組陰陽(yáng)證型組間血瘀證目征比較 與non-NPSLE組比較，血瘀證目征積分在陰證與陽(yáng)證NPSLE組均明顯升高

（P < 0.05），NPSLE組陰證的目征總積分高于陽(yáng)證組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。NPSLE組陰證目征的血管扭曲、血管瘤、報(bào)傷點(diǎn)、色調(diào)改變顯著高于NPSLE組陽(yáng)證及non-NPSLE組

（P < 0.05），NPSLE組陽(yáng)證的血管增粗、網(wǎng)狀畸形、出血（新鮮或陳舊）顯著高于NPSLE組陰證及non-NPSLE組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討 論

SLE是一種系統(tǒng)性非特異性自身免疫性炎癥性疾病，可累及多個(gè)臟器，其中神經(jīng)系統(tǒng)受損并不少見(jiàn)，是SLE死亡的常見(jiàn)原因。數(shù)據(jù)顯示，12%～80%的SLE患者可出現(xiàn)NPSLE，病死率7%～19%[6]。NPSLE是以血腦屏障破壞為基礎(chǔ)，綜合微血管病變、自身抗體作用和炎性因子活動(dòng)所致，分為炎癥性與血管性?xún)深?lèi)[7-8]。炎癥性NPSLE主要由于自身抗體及炎癥性細(xì)胞因子作用于血腦屏障導(dǎo)致通透性增加，免疫復(fù)合物形成及炎性細(xì)胞活化最終導(dǎo)致彌漫性神經(jīng)精神疾病;而血管性可能與抗磷脂抗體及免疫復(fù)合物相關(guān)導(dǎo)致微血管病及血栓形成可最終導(dǎo)致局灶或彌漫神經(jīng)精神疾病。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟推薦，對(duì)于彌漫性神經(jīng)精神病變應(yīng)使用激素及免疫抑制劑，對(duì)于有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，治療的選擇主要依靠鑒別是否有血栓。對(duì)于局灶性的損害，多數(shù)是由血栓機(jī)制所致，且與抗磷脂抗體相關(guān)，長(zhǎng)期抗凝治療是其主要措施;但對(duì)于抗磷脂抗體陰性伴高凝狀態(tài)時(shí)，因缺乏臨床依據(jù)，指南未有更多推薦[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NPSLE為“病入血絡(luò)”，由經(jīng)及絡(luò)，由淺入深，由氣及血，以絡(luò)脈阻滯為特征。NPSLE病變復(fù)雜，絡(luò)病中存在虛實(shí)、寒熱等各種臨床特點(diǎn);但認(rèn)為無(wú)論如何辨證，不管有無(wú)瘀血癥狀，都應(yīng)酌用活血通絡(luò)方藥[10-11]。中西醫(yī)均認(rèn)為，NPSLE病理改變主要為微血管病，而抗凝或活血在此類(lèi)患者中應(yīng)格外重視。如何判斷NPSLE患者是炎癥性血管損傷，還是高凝狀態(tài)的血管病，目前中西醫(yī)學(xué)都缺乏客觀(guān)有效的手段。

NPSLE兩種性質(zhì)的微血管病變，其本質(zhì)均屬于血瘀證，但炎癥性微血管病變微循環(huán)改變通常表現(xiàn)為血管通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床多見(jiàn)血管炎樣皮疹，躁動(dòng)不安，中醫(yī)辨證多屬于陽(yáng)證。而非炎癥性血管病表現(xiàn)為血管管壁增厚、管腔變窄，微血栓形成，多見(jiàn)少語(yǔ)懶言，木僵，中醫(yī)辨證多屬于陰證。本研究顯示，陰證型NPSLE多有ACA陽(yáng)性、雷諾現(xiàn)象，目征表現(xiàn)也以慢性血管結(jié)構(gòu)性改變（血管瘤、報(bào)傷點(diǎn)）為主，提示其病理為非炎癥性血管病可能;而陽(yáng)證型NPSLE多有血管炎皮疹、補(bǔ)體低、心包積液、抗rRNP抗體陽(yáng)性率高，ESR顯著升高，目征表現(xiàn)為血管通透性升高（出血表現(xiàn)、擴(kuò)張、血管增多、網(wǎng)狀畸形），符合炎癥性血管病理表現(xiàn)[12]。因此，本研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)NPSLE進(jìn)行簡(jiǎn)單陰陽(yáng)分型值得臨床推廣。

研究結(jié)果顯示，與非NPSLE比較，血瘀證目征積分在陰證與陽(yáng)證NPSLE均明顯升高，但陰陽(yáng)證型之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示總積分可以用于提示NPSLE的發(fā)生，但不能區(qū)分陰陽(yáng)證型。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，陰證血管扭曲、血管瘤、報(bào)傷點(diǎn)發(fā)生顯著高于陽(yáng)證，而陽(yáng)證血管增粗、網(wǎng)狀畸形、出血的發(fā)生又顯著高于陰證，因此臨床細(xì)致分析血瘀證目征具體內(nèi)容可鑒別兩種不同證型的NPSLE。

綜上所述，血瘀證目征總積分的升高可用于臨床預(yù)測(cè)NPSLE的發(fā)生，細(xì)分目征特征性改變可區(qū)分NPSLE的炎癥性或血栓性血管病的病理改變，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

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收稿日期：2019-08-06;修回日期：2019-09-20