不同劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

楊亦炳 張霞 張照華 霍君明 王文娟

急性腦梗死是臨床上一種較為嚴(yán)重的神經(jīng)外科疾病，其發(fā)病機(jī)制明確，主要由于各種原因?qū)е禄颊吣X部供血停止從而引起腦組織壞死[1-4]。大多數(shù)患者發(fā)病有明確的誘因，可能由于外力影響造成異物沿血液循環(huán)進(jìn)入腦動(dòng)脈，血液斷流從而導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)病，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致局部（相應(yīng)區(qū)域）腦組織出現(xiàn)軟化甚至壞死[5-7]。目前臨床上針對(duì)此類病癥采用的藥物治療為他汀類藥物，已得到醫(yī)學(xué)界的廣泛肯定，但臨床上針對(duì)他汀類藥物的用量問題仍存在較大爭(zhēng)議[8-12]。本研究基于臨床實(shí)例，采用回顧分析對(duì)2015 年1 月至2018 年5 月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科中心進(jìn)行治療的急性腦梗死患者進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科中心自2015 年1 月至2018 年5 月治療的急性腦梗死患者共164 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組82 例。其中對(duì)照組男性57 例，女性25例，年齡范圍41～88 歲，年齡（60.3±5.7）歲，動(dòng)脈粥樣硬化43 例，腦血栓39 例，動(dòng)脈粥樣硬化/腦血栓病程范圍3～16 個(gè)月，病程（6.4±2.3）個(gè)月；研究組男性59 例，女性23 例，年齡范圍38～85 歲，年齡（61.4±6.2）歲，動(dòng)脈粥樣硬化45 例，腦血栓39 例，動(dòng)脈粥樣硬化/腦血栓病程范圍4～13 個(gè)月，病程（6.7±2.8）個(gè)月。2 組患者的性別、年齡、病程及病情方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究具有可比性。所有患者及家屬均簽署同意知情書，本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、治療方法

所有患者入院后行CT、MRI 確定病灶部位（壞死或軟化區(qū)域），后根據(jù)患者的具體病情進(jìn)行改善腦內(nèi)循環(huán)、降血糖、穩(wěn)定血壓以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療措施。對(duì)照組患者采用小劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗進(jìn)行治療，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg以及阿托伐他汀鈣10 mg；研究組患者采用大劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗進(jìn)行治療，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 以及阿托伐他汀鈣20 mg。所有患者給藥1 次/d，均為口服，持續(xù)6 個(gè)月。所有患者均進(jìn)行為期2 年的隨訪，同時(shí)記錄復(fù)診情況。

三、檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）神經(jīng)功能：測(cè)定2 組患者治療后的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）、F波潛伏期和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）。SCV、MCV 采用電極法測(cè)定，電極分別放置于神經(jīng)干和神經(jīng)末梢；F 波檢測(cè)則在SCV 和MCV 檢測(cè)時(shí)對(duì)患者檢測(cè)部位周邊進(jìn)行遠(yuǎn)端刺激，對(duì)EMG 機(jī)器進(jìn)行調(diào)整以記錄F 反應(yīng)；（2）血管內(nèi)皮功能：檢測(cè)2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮舒張功能（flow-mediated，F(xiàn)MD）、內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），F(xiàn)MD 采用血管超聲進(jìn)行檢測(cè)，IMT采用彩色多普勒超聲進(jìn)行檢測(cè)；（3）血脂水平：使用自動(dòng)生化分析儀對(duì)2 組患者治療前后的甘油三酯（triglyceride，TG）、血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein chesterol，LDL-C）進(jìn)行檢測(cè)，使用速效比濁法對(duì)高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，Hs-CRP）進(jìn)行檢測(cè)；（4）血清指標(biāo)：患者于治療72 h 后于清晨空腹取血，3000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm）后取血清與-20℃保存?zhèn)溆谩Ｊ褂酶咝б合嗌V法測(cè)定血藍(lán)蛋白(hemocyanin，Hcy)水平，使用酶免疫吸附法對(duì)患者的白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin 8，IL-8）水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法參考試劑盒說明書[13,14]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2 組患者的各項(xiàng)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者的神經(jīng)功能比較

研究組的各項(xiàng)神經(jīng)功能均優(yōu)于對(duì)照組，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 2 組患者的神經(jīng)功能比較

二、2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較

2 組患者治療前的血管內(nèi)皮功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后2 組患者的血管內(nèi)皮功能較治療法前均有一定的改善，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較

三、2 組患者治療前后的血脂水平比較

2 組患者治療前血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后研究組的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2 組治療后的HDL-C 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 2 組患者治療前后的血脂水平比較

四、2 組患者治療前后的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較

2 組患者治療前的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組患者治療后IL-6 水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2 組患者的Hcy 與IL-8 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

討論

急性腦梗死常用的治療藥物為他汀類藥物，已得到醫(yī)學(xué)界的廣泛肯定，但臨床上針對(duì)藥物用量問題仍存在較大爭(zhēng)議[15]。大劑量的藥物通常會(huì)給治療帶來(lái)一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)，心腦血管疾病尤其需注意用藥量的準(zhǔn)確性，患者血藥濃度的不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致病情的起伏，最直接的體現(xiàn)就是患者心臟或者血管的運(yùn)作規(guī)律不穩(wěn)定，導(dǎo)致器官運(yùn)作負(fù)荷加重，患者的心肌出現(xiàn)不可逆的損傷，從而使患者腦梗死病情反復(fù)或加重，嚴(yán)重時(shí)極有可能危機(jī)患者的生命[16,17]。而小劑量雖然可以大幅度降低上述情況的發(fā)生，但在治療效果和預(yù)后作用上明顯不如大劑量。因此本研究在保證患者質(zhì)量安全的前提下進(jìn)行了一定幅度的加藥治療，已達(dá)到更好的治療效果。

表4 2 組患者治療前后的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較

本研究將他汀類藥物作為大劑量藥物使用，是因?yàn)槠涑私笛墓δ芡膺€對(duì)患者的炎癥反應(yīng)有一定的作用，雖然作用機(jī)制尚未明確，但可以確定他汀類藥物能夠通過多種途徑來(lái)抑制患者血管斑塊的形成，從而對(duì)急性腦梗死起到十分積極的作用[18,19]。因此本研究中他汀類藥物并非作為單純的降血脂使用對(duì)象，而是一種復(fù)合型藥物，其作用靶點(diǎn)多，即使大劑量（一定范圍內(nèi)）的使用對(duì)患者也不會(huì)造成較為嚴(yán)重的影響，但大劑量會(huì)對(duì)患者的血管內(nèi)皮功能及個(gè)體內(nèi)水平發(fā)揮十分積極的作用。據(jù)分析，小劑量藥物由于無(wú)法使患者的血藥濃度達(dá)到閾值，對(duì)患者血管內(nèi)皮的影響并不顯著。

本研究將MCV、SCV 和F 波潛伏期作為評(píng)估患者神經(jīng)功能的直接指標(biāo)，由于單獨(dú)的神經(jīng)功能檢測(cè)不能直接體現(xiàn)本次研究的治療效果，且他汀類藥物作用機(jī)制復(fù)雜，作用效果多樣，結(jié)合對(duì)急性腦梗死患者治療后的恢復(fù)影響因素和發(fā)病因素，本次研究將患者治療前后的血管內(nèi)皮功能、血脂水平納入分析，多方面研究他汀類藥物對(duì)于急性腦梗死的積極作用。由于單純的神經(jīng)功能指標(biāo)大多針對(duì)患者的局部神經(jīng)情況，對(duì)患者中樞神經(jīng)的考察缺乏說服力，因此本次研究引入了一系列神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)，目前臨床上有報(bào)道指出中樞神經(jīng)的功能與Hcy、IL-6、IL-8 等炎癥因子有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組的各項(xiàng)神經(jīng)功能均優(yōu)于對(duì)照組，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2 組患者治療后的血管內(nèi)皮功能較治療前均有一定的改善，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后研究組的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2 組治療后的HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組患者治療后IL-6 水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2 組患者的Hcy 與IL-8 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，大劑量藥物僅僅對(duì)患者的部分血脂指標(biāo)有一定的影響，他汀類藥物本身對(duì)TC、LDL-C等血脂指標(biāo)有強(qiáng)效作用，而對(duì)HDL-C 等的作用則遠(yuǎn)不如上述指標(biāo)，這點(diǎn)也與本研究結(jié)果相吻合；在非降脂方面，他汀類藥物可能涉及到調(diào)節(jié)異戊烯化水平減少β 淀粉樣蛋白生成，上調(diào)與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)受體，改善血管內(nèi)皮功能，這也是患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)出現(xiàn)改善的可能原因。

本研究結(jié)果表明大劑量藥物使用并沒有對(duì)患者的治療安全造成顯著的影響，但相比于小劑量，大劑量對(duì)患者自身有著更為積極的影響，主要體現(xiàn)在對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善，能夠有效地降低患者愈后復(fù)發(fā)的幾率，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看對(duì)急性腦梗死患者的治療和恢復(fù)都有積極的影響。2 組患者治療后的整體情況均無(wú)法直接恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)，后續(xù)的隨訪或復(fù)診發(fā)現(xiàn)，研究組患者的各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)，但較正常水平仍有一定的差異，除血管內(nèi)皮功能恢復(fù)至正常水平外，其余指標(biāo)恢復(fù)程度較小。

綜上所述，大劑量的阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗對(duì)于急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有著積極的作用，同時(shí)能夠?qū)颊咂渌w內(nèi)水平有良好的影響，從而對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行有效的改善，提高患者的治療體驗(yàn)，減少?gòu)?fù)發(fā)概率。