陳軼妍，陸炎

復(fù)旦大學(xué) 附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海 200032

1 NAFLD的危害

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指在無(wú)過(guò)量飲酒史條件下，除病毒感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷以及其他原發(fā)疾病之外導(dǎo)致的肝臟甘油三酯沉積的一類(lèi)慢性疾病[1]。NAFLD的疾病譜包括單純性肝臟脂肪沉積、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化。NAFLD不僅能造成肝臟損傷，還可以引起心血管疾病、2型糖尿病、慢性腎病、高血壓和惡性腫瘤等肝外疾病[2-3]。

隨著現(xiàn)代飲食和生活環(huán)境的變化，肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD已成為全球最常見(jiàn)的肝病[4]，全球患病率為24 %。南美洲(31 %)和中東(32 %)的發(fā)病率最高，其次是亞洲(27 %)、美國(guó)(24 %)和歐洲(23 %)，而在非洲(14 %)較少見(jiàn)[5]。NAFLD在中國(guó)的發(fā)病率也在10年內(nèi)顯著上升，達(dá)到了每年6.3 %[6]。全國(guó)NAFLD患病率已達(dá)到29.2 %，在肥胖人群中發(fā)病率甚至達(dá)到51.6 %，幾乎是非肥胖人群的5倍[7]。亞洲腸道和肥胖癥(GO ASIA)工作組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，58.9 %的中國(guó)大陸NAFLD患者表現(xiàn)出NASH的組織特征[8]。

2 肝臟甘油三酯代謝途徑

肝臟在甘油三酯代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)具有重要作用，參與其合成、消化、吸收、運(yùn)輸、分解等過(guò)程。肝臟中甘油三酯的來(lái)路主要分為游離脂肪酸攝取和肝臟內(nèi)源性合成，去路則可以歸納為氧化分解以及合成極低密度脂蛋白(VLDL)釋放入血。肝臟既可以將儲(chǔ)存的體脂分解利用，也能將消化吸收的脂肪儲(chǔ)存為體脂，這在正常人群中是動(dòng)態(tài)平衡的。但在代謝紊亂時(shí)，這一平衡被打破，甘油三酯沉積于肝臟內(nèi)，形成脂肪肝(圖1)。

2.1 游離脂肪酸攝取

脂肪組織是能量?jī)?chǔ)存的中轉(zhuǎn)站：饑餓狀態(tài)下脂肪分解供能，進(jìn)食后血中的脂肪酸合成甘油三酯被儲(chǔ)存。Donnelly等人[9]將同位素標(biāo)記與肝活檢相結(jié)合，評(píng)估了空腹和餐后狀況下NAFLD患者進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸來(lái)源。他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中沉積的甘油三酯59 %來(lái)自脂肪組織分解的脂肪酸，26 %來(lái)自肝臟脂肪從頭合成，飲食因素僅占到15 %。脂肪組織的分解在健康人群中受到胰島素的抑制，但NAFLD患者脂肪組織胰島素抵抗，在飽食狀態(tài)下，游離脂肪酸并沒(méi)有被脂肪組織攝取，而是進(jìn)入了外周血和肝臟[10]。最為典型的是，脂肪組織特異性胰島素受體基因敲除的小鼠，表現(xiàn)出了高脂血癥和NAFLD[11]。

脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，脂肪酸結(jié)合蛋白家族(FABP)、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)等載體蛋白的表達(dá)增加，都能增加脂肪酸攝取和肝臟脂質(zhì)沉積[12]。例如，肝臟FABP敲除的小鼠在高脂飲食條件下，和對(duì)照組小鼠有相同程度的胰島素抵抗，但肝臟脂肪含量較少[13]。

圖1 肝臟甘油三酯的代謝途徑

2.2 內(nèi)源性脂質(zhì)從頭合成

肝臟甘油三酯從頭合成(de novo lipogenesis,DNL)首先以乙酰輔酶A為原料，經(jīng)由乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)催化合成脂肪酸，再進(jìn)一步加工成為甘油三酯。肝臟DNL受到固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)等轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[14]。肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，肝臟中SREBP-1c的表達(dá)升高[15]，促進(jìn)了甘油三酯合成基因的表達(dá)[16]。小鼠中的SREBP-1c基因缺失時(shí)，飽食后肝臟中脂肪酸和甘油三酯的合成減少[17]。由此可見(jiàn)，SREBP-1c介導(dǎo)的甘油三酯從頭合成途徑，在肝臟脂質(zhì)沉積中亦扮演著重要的作用。

2.3 肝臟甘油三酯分解減少

脂肪酸氧化主要通過(guò)線(xiàn)粒體β氧化釋放能量，產(chǎn)生的乙酰輔酶A可以完全氧化為二氧化碳和水，也可以作為前體生成固醇，還可以轉(zhuǎn)化為酮體。核轉(zhuǎn)錄因子PPARα在脂肪氧化基因表達(dá)的調(diào)控方面起到重要作用[18]。研究表明，PPARα全身敲除小鼠肝臟中脂肪酸氧化基因的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致肝臟甘油三酯蓄積[19]。同樣地，肝細(xì)胞特異性PPARα敲除小鼠在1年的正常飲食下，自發(fā)出現(xiàn)脂肪肝和高膽固醇血癥[20]。

2.4 肝臟脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常

在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)將載脂蛋白B(Apo B)和肝臟內(nèi)的甘油三酯結(jié)合為極低密度脂蛋白(VLDL)并分泌[21]。NAFLD時(shí)，VLDL合成和分泌相對(duì)減少。Fabbrini等人[22]發(fā)現(xiàn)，健康人群中，隨肝臟甘油三酯的含量升高，肝臟VLDL分泌的量是線(xiàn)性增加的，但是當(dāng)肝臟甘油三酯浸潤(rùn)超過(guò)10 %時(shí)，VLDL的分泌不再上升。胰島素抑制Apo B合成，即使胰島素敏感性輕度受損，VLDL分泌也受到抑制[23]?；钚匝跻部梢砸餉po B合成障礙，抗氧化劑處理可以逆轉(zhuǎn)活性氧引起的VLDL分泌減少[24]。肝功能障礙時(shí)，磷脂及脂蛋白合成不足，膽固醇酯化障礙，轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的能力下降，導(dǎo)致血漿膽固醇升高，這又進(jìn)一步導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯的蓄積。

3 NAFLD的發(fā)生機(jī)制

3.1 “二次打擊”“多重打擊”學(xué)說(shuō)

NAFLD的發(fā)病機(jī)制中，最廣為人知的是20年前提出的“二次打擊學(xué)說(shuō)”。第一次打擊是指脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，之后繼發(fā)產(chǎn)生的肝臟氧化應(yīng)激、DNA損傷和ATP耗竭等形成第二次打擊。肝臟在雙重打擊下，產(chǎn)生肝細(xì)胞炎癥及損傷、肝纖維化乃至終末期肝病[25]。由于肝臟單純脂肪變性和NASH在病程發(fā)展中風(fēng)險(xiǎn)和惡性程度明顯不同，近年來(lái)“多重打擊學(xué)說(shuō)”逐漸取代了“二次打擊學(xué)說(shuō)”，即腸道菌群和內(nèi)毒素血癥、肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙甚至遺傳因素[26]等多重打擊因素，共同促進(jìn)了肝臟脂肪變性和炎癥發(fā)生(圖2)。

圖2 非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生機(jī)制

3.2 遺傳因素

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因(I148M)和TM6SF2基因(E167K)變異與肝臟脂肪沉積和NASH易感性增加密切相關(guān)[27]。帶有這兩種基因變異的人作為肝移植供體，會(huì)增加受體NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

Patatin樣磷酯酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(PNPLA3)又稱(chēng)為脂肪滋養(yǎng)蛋白，在肝臟中豐富表達(dá)，同時(shí)具有甘油三酯脂肪酶和酰基甘油轉(zhuǎn)?；傅幕钚裕饕龠M(jìn)脂肪合成。其序列變異后，自身免于被蛋白酶體降解[29]，從而在低密度脂蛋白(LDL)上積累[30]。PNPLA3基因變異不僅使得脂滴內(nèi)的甘油三酯動(dòng)員受損[31]，促進(jìn)肝臟甘油三酯沉積[32]，還活化肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝臟纖維化[33]。2008年首次通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)PNPLA3基因變異與NAFLD的關(guān)系，并證實(shí)西班牙裔人群中該變異遠(yuǎn)高于非洲、歐洲裔人群[34]，這和西班牙裔人群內(nèi)臟脂肪含量較高可能也相關(guān)[35]。這種基因變異在肥胖兒童中就能造成肝酶水平升高，影響胰島素敏感性[36]。一項(xiàng)包含了2 675例NAFLD患者的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因突變后，只有肥胖群體肝臟內(nèi)的甘油三酯含量明顯升高，提示肝臟炎癥的血清ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)含量大幅上升，表明肥胖加劇了遺傳因素對(duì)肝臟的損傷[37]。

TM6SF2位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體復(fù)合體中，與膽固醇和甘油三酯代謝的調(diào)節(jié)相關(guān)。小鼠肝特異性過(guò)表達(dá)或者敲除TM6SF2，則血漿中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平相應(yīng)升高或降低[38]。TM6SF2基因敲除小鼠表現(xiàn)為肝臟甘油三酯含量增加數(shù)倍，VLDL分泌顯著降低[37]。這表明TM6SF2的活性對(duì)于極低密度脂蛋白(VLDL)的正常分泌是必須的。雖然TM6SF2遺傳突變的患者胰島素抵抗、BMI增高和血脂紊亂并不明顯，但外周循環(huán)中磷脂酰膽堿缺乏[39]，肝臟脂質(zhì)輸出不良，肝臟甘油三酯沉積明顯[40]。但中國(guó)一項(xiàng)包含920例的隊(duì)列調(diào)查顯示，僅0.4 %的NAFLD患者帶有此突變，提示它對(duì)中國(guó)人群NAFLD的發(fā)病影響有限[41]。

3.3 環(huán)境因素

在高熱量飲食和缺乏運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)代生活方式影響下，肥胖癥患者增多，人體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)、神經(jīng)酰胺等代謝產(chǎn)物聚積，會(huì)誘發(fā)慢性低度炎癥及代謝性炎性綜合征(MIS)。這種慢性炎性狀態(tài)參與了非酒精性脂肪性肝病、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[42-43]。

飲食結(jié)構(gòu)的改變與NAFLD發(fā)展有關(guān)。高蛋白、總脂肪、飽和脂肪[44]、紅肉[45]、omega-3不飽和脂肪酸[46]、過(guò)氧化物質(zhì)[47]的攝入量和比例都對(duì)胰島素敏感性、肝臟脂肪聚集、肝臟炎癥發(fā)生作用。果糖作為飲食中常用的甜味劑，不知不覺(jué)中被我們大量攝入。比起攝入相同能量的葡萄糖，果糖會(huì)增加脂肪從頭合成，促進(jìn)異位脂肪的形成，造成內(nèi)臟脂肪沉積和腹型肥胖[48]。人群數(shù)據(jù)表明，攝入果糖在導(dǎo)致肥胖前就已經(jīng)促進(jìn)了肝臟纖維化發(fā)生[49]。小鼠模型中，果糖增加了腸道壁的通透性，血漿細(xì)菌內(nèi)毒素水平上升[50]；同時(shí)果糖還可以誘導(dǎo)小鼠銅缺乏[51]，進(jìn)一步造成NAFLD。

3.4 脂肪因子和肌肉因子

脂聯(lián)素和瘦素是與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)的脂肪因子。肥胖患者常以低脂聯(lián)素水平和高瘦素為特征。脂聯(lián)素由脂肪組織特異性分泌，可作用于神經(jīng)中樞，增加能量消耗控制體重[52]。研究表明，脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪增加呈負(fù)相關(guān)[53]。瘦素主要由脂肪組織分泌，在能量供應(yīng)充足時(shí)，抑制食欲、抑制脂肪合成和異位脂肪積聚[54]。肥胖患者常發(fā)生瘦素抵抗，食欲并沒(méi)有被抑制，從而攝入了過(guò)多能量[55-56]。最新研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠模型還是給小鼠注射瘦素中和抗體，降低循環(huán)瘦素水平后，小鼠攝食量均下降且胰島素和瘦素的敏感性明顯提升，提示瘦素中和抗體是潛在藥物靶點(diǎn)[57]。脂肪因子NRG4屬于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，在脂肪組織中高度表達(dá)。人群研究表明NRG4在NAFLD患者血清中顯著降低[58]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則證實(shí)：Nrg4可有效抑制LXR和SREBP1c介導(dǎo)的甘油三酯從頭合成過(guò)程[59]，表明Nrg4對(duì)NAFLD的發(fā)生具有保護(hù)作用。

肌肉因子Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的肌動(dòng)蛋白。運(yùn)動(dòng)或者寒冷環(huán)境中的寒顫可以刺激骨骼肌中PGC1-α的表達(dá)，使FNDC5的表達(dá)增加，F(xiàn)NDC5進(jìn)而水解釋放Irisin。Irisin改善脂代謝的機(jī)制包括通過(guò)p38 MAPK和ERK途徑刺激白色脂肪褐色化，增加脂肪分解產(chǎn)熱[60-61]，以及通過(guò)激活A(yù)MPK，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的肝細(xì)胞死亡等[62]。人群研究表明，F(xiàn)NDC5(rs3480)基因變異與NAFLD的組織學(xué)損傷程度相關(guān)，且與PNPLA3和TM6SF2變異造成的危害具有疊加性[63]。Irisin過(guò)表達(dá)小鼠則免受高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗[64]。

3.5 線(xiàn)粒體功能障礙

脂肪酸β-氧化主要發(fā)生于線(xiàn)粒體。通過(guò)高分辨率呼吸計(jì)(HRR)量化肝線(xiàn)粒體功能，結(jié)合線(xiàn)粒體含量一起分析，發(fā)現(xiàn)所有肥胖人群線(xiàn)粒體呼吸速率都會(huì)增加，肝臟線(xiàn)粒體代償性活躍。NAFLD發(fā)展為NASH過(guò)程中，患者的呼吸控制比(RCR)逐漸降低，泄漏控制比(LCR)升高，線(xiàn)粒體解偶聯(lián)出現(xiàn)障礙。而氧化性DNA損傷的標(biāo)志物8-OH-dG僅在NASH中升高，提示線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)損害和失代償[65]。

肝細(xì)胞中線(xiàn)粒體的活性取決于其結(jié)構(gòu)的完整性、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量供需、氧化劑和抗氧化劑的平衡等。NAFLD患者中，較高的氧耗與較差的組織學(xué)分級(jí)相關(guān)[66]，且與三羧酸循環(huán)活性正相關(guān)，表明線(xiàn)粒體功能障礙受到脂質(zhì)超負(fù)荷的誘導(dǎo)[67]。小鼠和NASH患者的血漿中線(xiàn)粒體DNA和氧化DNA含量增加，激活Toll樣受體9(TLR9)[68]，驅(qū)動(dòng)肝臟枯否細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，導(dǎo)致脂肪變性、炎癥和纖維化，而TLR9基因敲除小鼠則免受IL-1β介導(dǎo)的肝臟炎癥[69]。

3.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高血糖、高血脂[70]、氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體損傷、鈣離子耗竭[71]等情況下都會(huì)被激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是肝細(xì)胞凋亡、壞死的重要誘因，加速NASH、纖維化。在缺乏ATP以及供能障礙的情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白積累，稱(chēng)為“未折疊蛋白反應(yīng)”(UPR)。這是一種適應(yīng)性機(jī)制，令蛋白質(zhì)合成減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)于蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加，蛋白質(zhì)降解途徑激活[72]。但與此同時(shí)，UPR不僅激活了主導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡的c-jun末端激酶(JNK)，加速了胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)展，還通過(guò)誘導(dǎo)Caspase-2上升，激活SREBPs，使得甘油三酯和膽固醇積累[73]。伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)是UPR的主要調(diào)節(jié)器之一。在非應(yīng)激態(tài)時(shí)，GRP78和UPR的效應(yīng)器(ATF6、IRE1、PERK)結(jié)合，這些效應(yīng)器處于無(wú)活性狀態(tài)；應(yīng)激態(tài)下，GRP78釋放這些效應(yīng)器，激活UPR。GRP78雜合子小鼠能量消耗增加，高脂飲食下也不容易肥胖[74]。ob/ob小鼠肝臟過(guò)表達(dá)GRP78可有效減少SREBP-1c的活化，肝甘油三酯和膽固醇含量降低[75]。

3.7 膽汁酸

膽汁酸來(lái)源于膽固醇，是膽汁的重要組分，不僅在脂質(zhì)代謝中促進(jìn)膽固醇和脂溶性維生素的吸收，也作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)代謝。法尼醇X受體(FXR)是重要的膽汁酸核受體，在肝臟、小腸等組織豐富表達(dá)，參與糖脂代謝。膽汁酸激活FXR后，可降低血清和肝臟中的甘油三酯水平，改善血糖和胰島素敏感性[76]。FXR的活化還激活了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF19，增加糖原合成和脂肪酸氧化，同時(shí)減少了糖異生。FXR在抑制炎癥方面也有作用[77]。在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD大鼠中，雖然膽汁酸產(chǎn)生增加，但膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)受到抑制[78]。抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、抑制膽汁酸攝取可預(yù)防高脂喂養(yǎng)小鼠發(fā)生NAFLD[79]。腸道菌群對(duì)小鼠膽汁酸組分變化以及FXR活性也有影響[80]。

3.8 腸道微生態(tài)

人類(lèi)腸道里有數(shù)萬(wàn)億的微生物，這些微生物與人類(lèi)經(jīng)歷了億萬(wàn)年的共演化過(guò)程，幫助人類(lèi)消化吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也調(diào)節(jié)代謝和免疫[81]。腸道菌群對(duì)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收和能量攝入具有至關(guān)重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，即使攝入食物熱量略少于無(wú)菌小鼠，常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠體內(nèi)脂肪和肝臟甘油三酯含量也比無(wú)菌小鼠高42 %[82]。菌群不僅能促進(jìn)脂肪合成增加，也增加了脂肪的儲(chǔ)存。用相同高脂飲食喂養(yǎng)腸道菌群不同的小鼠，在肥胖和NAFLD易感性方面就大不相同，這提示腸道菌群獨(dú)立于肥胖對(duì)NAFLD的發(fā)展起作用[83]。

由于NAFLD合并T2DM患者數(shù)量并非小數(shù)目，而高血糖對(duì)腸道屏障受損和腸道感染的助推作用是確定的[84]，NAFLD患者中有一定比例會(huì)發(fā)生腸道菌群紊亂。腸道菌群失調(diào)后，微生物群驅(qū)動(dòng)的腸上皮屏障和腸血管屏障破壞，小腸通透性增加，脂肪酸吸收增加，炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6的分泌增加，這是NASH發(fā)展的前提[85]。

4 NAFLD的治療

4.1 改變生活方式

飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)是改善NAFLD的有效生活方式。非酒精性脂肪性肝病患者應(yīng)堅(jiān)持科學(xué)合理的飲食，控制總的能量攝入，建議低熱量低脂平衡飲食。限制熱量、控制體重對(duì)于延緩病程發(fā)展乃至逆轉(zhuǎn)病程、消退纖維化都有作用，也能減少諸如2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等合并癥的發(fā)生。而運(yùn)動(dòng)的好處包括但不限于以下方面：增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，加速脂肪分解從而調(diào)節(jié)血脂血糖，改善凝血功能從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)明確禁忌(心功能不全、嚴(yán)重感染、新發(fā)心腦血管事件等)的患者，均推薦中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻力運(yùn)動(dòng)[86-87]。但由于大幅度減重難以達(dá)到且難以維持[88]，肥胖癥患者中又有相當(dāng)比例的人存在肌肉減少[89]，或者合并不能劇烈運(yùn)動(dòng)的并發(fā)癥，所以藥物治療有時(shí)也是需要的。

4.2 藥物治療

針對(duì)NAFLD的上述發(fā)病機(jī)制，目前已研發(fā)了一系列藥物以改善胰島素抵抗和代謝失調(diào)、降低促炎因子、消除纖維化、抗氧化、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫狀態(tài)。目前進(jìn)入臨床三期的藥物有Elafibranor、Obechicholic acid、Resmetirom、Cenicriviroc和Selonsertib(表1)，均為口服制劑[90]。

4.3 改善代謝類(lèi)藥物

新型胰島素增敏劑Elafibranor(GFT-505)作為雙重的PPAR-α/δ激動(dòng)劑，能改善肝臟以及外周的胰島素敏感性。由于不會(huì)激活PPARγ，Elafibranor不會(huì)像噻唑烷二酮類(lèi)藥物一樣引起體重增加。目前正在三期RESOLVE-IT臨床試驗(yàn)中。

表1 進(jìn)入臨床三期的NASH藥物

FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸(Obechicholic acid)在臨床三期研究REGENERATE中，對(duì)于NASH纖維化有良好的療效[91]，但其常見(jiàn)不良反應(yīng)有瘙癢、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)增加等。

甲狀腺素受體β選擇性激動(dòng)劑Resmetirom，在降低血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的同時(shí)，不會(huì)引起甲狀腺毒癥。但由于其可能促進(jìn)有絲分裂，長(zhǎng)期安全性未知。在NASH上的三期臨床試驗(yàn)于2019年3月開(kāi)始。

4.4 抗炎、抗纖維化類(lèi)藥物

單核細(xì)胞浸潤(rùn)是NASH進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，特別是纖維化和肝硬化階段，CCR2+細(xì)胞在門(mén)靜脈周?chē)e聚[92]。CCR2+單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞從外周血進(jìn)入肝臟，分泌包括TNF-α在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，驅(qū)動(dòng)炎癥并激活HSC，促進(jìn)血管生成和纖維化進(jìn)展[93]。Cenicriviroc(CVC)是一種口服的免疫調(diào)節(jié)劑，具有雙重CCR2/5抑制作用，拮抗CCR2/5介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞募集[94]。基于289名NASH和纖維化患者的二期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cenicriviroc具有良好的安全性和對(duì)纖維化的改善作用。目前，三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。值得注意的是，因?yàn)镃enicriviroc不涉及改善脂質(zhì)沉積，而脂質(zhì)沉積是慢性炎癥和纖維化的前提條件，所以Cenicriviroc和改善代謝的藥物聯(lián)合使用才能針對(duì)NAFLD源頭，達(dá)到事半功倍的效果[94]。

4.5 抗凋亡類(lèi)藥物

肝臟纖維化是NASH的病理特征，與肝細(xì)胞凋亡相關(guān)。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(Ask-1)抑制劑斯隆色替(Selonsertib)，在原理上可以抑制肝纖維化，但針對(duì)肝纖維化四期的NASH患者的三期臨床試驗(yàn)以失敗告終，針對(duì)肝纖維化三期NASH患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4.6 調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境類(lèi)藥物

胃腸道中的共生微生物群有助于調(diào)節(jié)宿主代謝健康，因?yàn)榉逝值却x性疾病與腸道菌群的失衡有關(guān)。某些特定菌群例如Akkermansia muciniphila(AKK)可以減弱腸壁的通透性，增強(qiáng)腸道屏障，從而提高糖耐量，提升糖和脂等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在代謝性器官中的利用率[95]。除此之外，該菌群還能在體內(nèi)調(diào)節(jié)腸道適應(yīng)性免疫應(yīng)答[96]。作為新型的口服微生物補(bǔ)充劑，經(jīng)過(guò)巴氏滅菌的AKK在3個(gè)月的治療中，雖然對(duì)體重和內(nèi)臟脂肪沒(méi)有改善，但使得患者的腸屏障功能增強(qiáng)，從而顯著降低GGT和AST，提高胰島素敏感性，改善血脂，降低血漿細(xì)菌產(chǎn)物脂多糖[97-98]。

益生元和益生菌對(duì)NAFLD的治療作用仍在研究探索中。益生元補(bǔ)充劑可以在不改變體重的情況下，改善肝脂肪變性、肝酶功能和血脂，并對(duì)胰島素抵抗也有改善作用。常用的益生菌有雙歧桿菌和乳桿菌，它們可以通過(guò)產(chǎn)生乳酸和其他抗微生物的物質(zhì)來(lái)抑制革蘭氏陰性病原菌的擴(kuò)增，改善膽固醇水平、內(nèi)臟脂肪和胰島素抵抗。益生菌還可調(diào)節(jié)腸道通透性，抑制促炎細(xì)胞因子TNFα，IL-1和IFN-γ等等的產(chǎn)生[99]。

4.7 減重手術(shù)

雖然手術(shù)對(duì)于降低體重、維持血糖穩(wěn)定、減少心血管事件的效果是藥物無(wú)法比擬的，但術(shù)后貧血、低鐵蛋白血癥常見(jiàn)，且風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥難以規(guī)避[100]，所以需要嚴(yán)格把握手術(shù)指征，謹(jǐn)慎實(shí)施。目前僅推薦伴有2型糖尿病的肥胖癥患者，在藥物和生活干預(yù)效果不良的情況下考慮實(shí)施[101]。術(shù)式包括胃限制術(shù)、胃腸旁路術(shù)、膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)置術(shù)以及小腸切除等。手術(shù)治療必須與飲食、運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，并在術(shù)后密切隨訪。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

NAFLD在全球廣泛流行，但由于缺乏有效而特異的治療藥物和干預(yù)手段，使得其成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。由于NAFLD的發(fā)病是多因素的共同作用，單一的治療方法往往難以獲得很好的效果。但我們相信，隨著對(duì)其病理生理機(jī)制的不斷深入了解和藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，NAFLD能在未來(lái)得到有效的防治。