胃腸道感染與功能性胃腸病研究現(xiàn)狀

宋 軍，侯曉華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430022

功能性胃腸病是一組根據(jù)胃腸道癥狀分類的疾病，最新的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)將功能性胃腸病定義為一類腸-腦互動(dòng)異常的疾病[1]。其病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及內(nèi)臟高敏感、胃腸動(dòng)力障礙、胃腸道低度炎癥、腸道菌群、精神心理和遺傳易感等多個(gè)因素[2]。胃腸道感染與功能性胃腸病發(fā)生密切相關(guān)，本文就胃腸道感染與功能性胃腸病發(fā)生的流行病學(xué)、高危因素、病理生理機(jī)制、診斷和治療等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行述評(píng)，旨在指導(dǎo)年輕醫(yī)師在臨床工作中能更好地認(rèn)識(shí)到胃腸道感染是功能性胃腸病發(fā)病的重要病因，早期識(shí)別和診治這類疾病，以更好地服務(wù)臨床，解除患者病痛，提高患者的生活質(zhì)量。

一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性病例對(duì)照研究證實(shí)了胃腸道感染與功能性胃腸病的相關(guān)性，胃腸道感染后發(fā)生功能性胃腸病的優(yōu)勢(shì)比達(dá)2.64，其中胃腸道感染為功能性腹瀉和腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，優(yōu)勢(shì)比分別為6.28和3.72，胃腸道感染也是功能性便秘和功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)中等危險(xiǎn)因素，優(yōu)勢(shì)比為2.15和2.39[3]。多項(xiàng)前瞻性研究和Meta分析也證實(shí)胃腸道感染暴露明顯增加功能性胃腸病的發(fā)病，采用Braford Hill標(biāo)準(zhǔn)從關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、一致性、特異性、時(shí)序性、量效關(guān)系、合理性以及總體評(píng)價(jià)因果關(guān)系等多個(gè)指標(biāo)也證實(shí)胃腸道感染與IBS強(qiáng)相關(guān)，與FD中等相關(guān)，與功能性便秘和功能性腹脹弱相關(guān)，說明胃腸道感染參與了功能性胃腸病的發(fā)病[4]。

不同地區(qū)、不同病原體胃腸道感染后功能性胃腸病的患病率有較大差異。與IBS發(fā)病相關(guān)的胃腸道感染病原體包括細(xì)菌、原蟲以及病毒。如有報(bào)道挪威地區(qū)原蟲感染后腸易激綜合征(post-infectious irritable bowel syndrome,PI-IBS)的患病率達(dá)46.1%[5]。方秀才等[6]教授研究發(fā)現(xiàn)，急性志賀氏菌感染后IBS的患病率為10.2%，明顯高于未感染組。胃腸道PI-IBS平均患病率為11.5%，原蟲/寄生蟲PI-IBS患病率最高，達(dá)42%，其次為細(xì)菌PI-IBS，為14%，病毒PI-IBS最低，為6%。隨著時(shí)間推移，胃腸道PI-IBS發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度明顯下降，其中病毒感染后1年IBS的患病率與普通人群差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。而胃腸道感染后FD的患病率平均為9.55%，相關(guān)的病原體包括志賀氏菌、沙門氏菌、大腸桿菌、賈第鞭毛蟲及諾如病毒[8]?；颊弑旧砑安≡w等因素能明顯增加胃腸道感染后功能性胃腸病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。如女性患者，本身存在焦慮、抑郁、軀體化癥狀及神經(jīng)質(zhì)，發(fā)病時(shí)患者存在腹痛，使用了抗生素，存在血便以及急性感染病程超過7 d等這些因素能明顯增加胃腸道PI-IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

胃腸道感染引起功能性胃腸病發(fā)病的病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及外周以及中樞因素[9]。如基因易感性、TLR9、IL6和CDH1基因與PI-IBS密切相關(guān)。在胃腸道感染前存在精神心理應(yīng)激等與感染后功能性胃腸病發(fā)生也息息相關(guān)。外周因素主要包括腸道菌群、腸道上皮細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸道免疫及腸道神經(jīng)動(dòng)力異常。如腸道局部免疫紊亂在PI-IBS中研究比較深入，在PI-IBS患者發(fā)現(xiàn)腸道天然免疫中EC細(xì)胞、肥大細(xì)胞明顯增加，CD68和鈣衛(wèi)蛋白陽性的巨噬細(xì)胞數(shù)量減少。與腸神經(jīng)緊密接觸的肥大細(xì)胞也明顯增加，這種改變與患者的腹痛和腹脹密切相關(guān)。在PI-IBS患者發(fā)現(xiàn)黏膜固有層和黏膜上皮層T淋巴細(xì)胞明顯增加。細(xì)胞因子的改變?cè)赑I-IBS中研究也較多，如PI-IBS患者腸道細(xì)胞因子如IL-1β明顯增加，腸黏膜中IFN-γ水平增加，IL-10和IL-13表達(dá)下降，也提示Th1和Th2細(xì)胞參與了PI-IBS的發(fā)病。在PI-IBS模型鼠中也發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-17表達(dá)明顯增加，都提示PI-IBS存在腸道局部免疫紊亂。腸道菌群紊亂在PI-IBS發(fā)病中也有重要作用。在PI-IBS患者中發(fā)現(xiàn)，糞便菌群豐度明顯降低，黏膜菌的多樣性也明顯減少，糞便擬桿菌門增加，梭菌降低。且PI-IBS患者黏膜菌多樣性減少與腸黏膜固有層和上皮層淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，提示腸道菌群與免疫相互作用參與了PI-IBS的發(fā)病[10]。PI-IBS動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，給予PI-IBS模型鼠行正常老鼠的糞便菌群移植，能明顯降低PI-IBS模型鼠的內(nèi)臟高敏感[11-12]。此外，PI-IBS患者和模型鼠中均發(fā)現(xiàn)腸道通透性增加、結(jié)腸平滑肌有更強(qiáng)的高收縮性[13]。此外，PI-IBS模型鼠中腸系膜神經(jīng)存在異常的敏感性，也參與了PI-IBS的發(fā)病[14]。感染后FD病理生理機(jī)制包括胃容納能力降低，胃排空延遲，內(nèi)臟高敏感以及胃十二指腸局部免疫功能紊亂，如十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞增加，胃內(nèi)肥大細(xì)胞和EC細(xì)胞增加等。

研究胃腸道感染與功能性胃腸病發(fā)生可借助動(dòng)物模型，目前常用的動(dòng)物模型主要包括寄生蟲感染后模型、細(xì)菌感染后模型以及化學(xué)物質(zhì)刺激后模型等，不同模型能模擬部分功能性胃腸病的病理生理特點(diǎn)，如內(nèi)臟高敏感、局部免疫紊亂等[15]。

臨床實(shí)踐中需要注意的是急性胃腸道感染后功能性胃腸病不同亞型存在重疊狀況，如急性胃腸道感染后半年有13%的患者存在IBS和FD重疊，1年后有24%的患者存在IBS和FD重疊[16]。急性賈第鞭毛蟲感染3年后功能性胃腸病的重疊比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無賈第鞭毛蟲感染的對(duì)照組，提示在臨床實(shí)踐中需要重視癥狀重疊現(xiàn)象[17]。

感染后功能性胃腸病的診斷是在急性胃腸道感染恢復(fù)后出現(xiàn)符合功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的癥狀。急性胃腸道感染的標(biāo)準(zhǔn)為有癥狀的患者有陽性的大便培養(yǎng)或以下3種急性癥狀中至少2種：發(fā)熱、嘔吐、腹瀉。在詢問病史過程中需要排除報(bào)警癥狀，如體重明顯降低、有胃腸道出血表現(xiàn)等。常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查如血常規(guī)、CRP和糞鈣衛(wèi)蛋白等可以進(jìn)行初步鑒別診斷。與IBS進(jìn)行鑒別的疾病包括炎癥性腸病、乳糜瀉、顯微鏡下結(jié)腸炎、膽汁酸吸收不良、碳水化合物吸收不良、小腸細(xì)菌過度生長、熱帶性口炎性腹瀉等。對(duì)存在報(bào)警癥狀的患者需要行消化道內(nèi)鏡篩查，以排除胃腸道腫瘤[7]。

目前，對(duì)感染后功能性胃腸病如PI-IBS的治療與羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)下功能性胃腸病治療手段相同，包括飲食生活方式調(diào)整，針對(duì)不同癥狀的藥物治療等。目前唯一強(qiáng)調(diào)的是患者教育以及向患者保證預(yù)后良好。強(qiáng)調(diào)胃腸道感染與IBS和FD等密切相關(guān)，感染后功能性胃腸病隨著時(shí)間的推移，癥狀會(huì)明顯減輕或者恢復(fù)，尤其是病毒相關(guān)的功能性胃腸病。對(duì)PI-IBS，目前不推薦非吸收抗生素如利福昔明、益生菌和抗炎藥物如美沙拉嗪作為治療的首選藥物[7]。

急性胃腸道感染是功能性胃腸病如IBS和FD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師在接診功能性胃腸疾病患者時(shí)注意詢問是否存在急性胃腸道感染病史，同時(shí)注意這類患者是否存在重疊癥狀，總體來說，感染后功能性胃腸病如PI-IBS、感染后FD是良性病程，預(yù)后較其他非感染后功能性胃腸病要好。