方 偉

（吉林省輝南縣人民醫(yī)院藥劑科·吉林輝南·135100）

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是指各種原因(如炎癥、肥胖)使胰島素敏感性下降、促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，發(fā)生的主要器官是脂肪、肝臟、骨骼肌，其產(chǎn)生機(jī)理有以下幾種：a.胰島素結(jié)構(gòu)異常;b.胰島素與受體不能正常結(jié)合;c.胰島素降解加快;d.胰島素受體功能缺陷;e.代謝過程信號(hào)傳遞發(fā)生異常。胰島素抵抗易導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)生，如2型糖尿病[1～2]。2型糖尿病是現(xiàn)目前難以治愈的慢性疾病，并且容易引發(fā)多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，但還沒有完全有效根治的藥物，長(zhǎng)期服藥容易引發(fā)各種不良反應(yīng)，天然藥物的不良反應(yīng)較少，因此可從天然藥物中探尋能有效治療2型糖尿病的藥物。

人參皂苷被認(rèn)為是降血糖活性的主要成分，其主要分為三種結(jié)構(gòu)類型，即二醇型(protopanaxadiol-type ginsenosides,PDG)，如人參皂苷 Rb1、Rb2、Rh2；三醇型(propanaxatriol-type ginsenosides,PTG)，如人參皂苷Re、Rg1、Rg2；和齊墩果烷型皂苷 (oleanane-typeginsenosides)。 Compound K(20-O-β-D-glucopyranosyl-20-(S)-protopanaxadiol，CK）被認(rèn)為是人參皂苷真正發(fā)揮藥理活性的生物“前藥”，由人參二醇型皂苷在腸內(nèi)由腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)生，具有深入探究的價(jià)值[15]。本文就以近幾年人參皂苷胰島素抵抗的研究進(jìn)展做以總結(jié)，為進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 二醇型人參皂苷胰島素抵抗作用

胡翠華等[11]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參二醇組皂苷可降低實(shí)驗(yàn)型2型糖尿病大鼠的血糖，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。葛鵬玲等利用葡萄糖氧化酶法篩選西洋參干預(yù)胰島素抵抗脂肪細(xì)胞模型的活性成分,篩選出20(R)人參皂苷Rb1,20(R)人參皂苷Rb2,人參皂苷R3及擬人參皂苷F11四種活性成分[7,4]，馬育軒[4]并將上述四種活性成分按最佳給藥濃度(2：1：1：2)進(jìn)行配伍,組成西洋參復(fù)合成分，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其干預(yù)IR脂肪細(xì)胞模型的效果更佳。后李冀[9]等利用IR脂肪細(xì)胞研究西洋參活性成分對(duì)其細(xì)胞因子分泌的影響，研究發(fā)現(xiàn)西洋參活性成分可能是通過對(duì)其FFA、IL-6、INF等脂肪細(xì)胞因子分泌的影響，調(diào)節(jié)細(xì)胞脂代謝,從而達(dá)到改善IR的目的。劉佳[5]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1(gisenoside Rb1,Rb1)和小檗堿具有調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)和分泌的作用。人參皂苷Rb1能顯著增加基礎(chǔ)和IR狀態(tài)下3T3-L1脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)的表達(dá)，同時(shí)也能降低基礎(chǔ)狀態(tài)下3T3-L1脂肪細(xì)胞TNF-α和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的分泌，增加脂聯(lián)素的分泌，但對(duì)炎癥信號(hào)通路中IKK-β、JNK的磷酸化的活化和NF-KB(p65)蛋白向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)位無明顯影響，其可能通過不同于小檗堿作用的信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)和分泌的作用[17]，后發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1能夠通過上調(diào)脂肪組織周脂素的表達(dá),減少游離脂肪酸的釋放和甘油三酯的異位沉積[14,17]，這可能是其改善機(jī)體胰島素抵抗和糖代謝異常的作用機(jī)制之一，再將人參皂苷Rb1和小檗堿聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)其雖均能明顯改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂,但是兩者配伍使用未見到顯著的增效作用[19]。鐘振東[16]等研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷(PNS)通過提高KK-Ay鼠對(duì)胰島素和瘦素的敏感性,發(fā)揮抗高血糖、抗肥胖作用，Rb1可能為PNS提取物中的降血糖成分。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporters,GLUTs)對(duì)維持血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)有著重要的作用,它的存在可以減少IR的發(fā)生。GLUT4主要功能是負(fù)責(zé)部分葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。Lai DM等[26]用western blot法檢測(cè)高血糖模型小鼠的蛋白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體表達(dá)明顯增加，可能是因?yàn)槿藚⒃碥漳芤种颇c道對(duì)葡萄糖和脂肪的吸收,上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體GLUT2和GLUT4蛋白質(zhì)、激活胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路等,提示其有改善胰島素抵抗的作用。后尚文斌等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1不僅能夠激活胰島素信號(hào)通路,還能上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),促進(jìn)葡萄糖的消耗,進(jìn)一步闡明其改善機(jī)體胰島素抵抗和糖代謝異常的作用機(jī)制。Lee W K等[23]研究發(fā)現(xiàn)，單次IV 1 mg/kg人參皂苷Rh2能顯著降低高果糖飲食小鼠的血糖水平和血漿胰島素水平。卜其濤[8]探究發(fā)現(xiàn)了人參皂昔Rb3在增強(qiáng)胰島素敏感性方面可能會(huì)有一定的應(yīng)用價(jià)值。黃琪[22]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb2可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7中GPR120表達(dá)升高，從而增強(qiáng)內(nèi)源性GPR120激動(dòng)劑亞麻酸(ALA)的抗炎作用。此外，天然產(chǎn)物人參皂苷單體Rb2可以有效改善db/db小鼠的肝脂肪變性，胰島素抵抗和肝細(xì)胞自噬。

2 三醇型人參皂苷胰島素抵抗作用

王雨秾等[3]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可顯著提高胰島素受體(SRI)的信號(hào)通路,促進(jìn)胰島素受體的磷酸化,并且還可有效促進(jìn)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游的葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn),雖然在脂肪組織中只是表現(xiàn)出趨勢(shì),但在肌肉組織中表現(xiàn)出明顯的促進(jìn)作用,且這種作用更較羅格列酮明顯增加。Cho等[24]利用表面增強(qiáng)激光解析/電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）和生物信息學(xué)技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白（CRP）能夠在人參皂苷Re的作用下被改變，證實(shí)了人參皂苷Re能通過減輕炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用，后張志國(guó)[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re呈時(shí)間和劑量依賴性地促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞利用葡萄糖，并可部分逆轉(zhuǎn)TNF-α誘導(dǎo)的3T3-L1脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗。王雨秾[6]利用高胰島素正糖鉗夾應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1、Rb1、Re組葡萄糖輸注速率(GIR)均較高脂組不同程度的提高，人參皂苷Re能促進(jìn)肝釋放葡萄糖的能力及增強(qiáng)周圍組織利用葡萄糖的能力，且能促進(jìn)胰島素首先與靶細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，激活受體β亞單位(IRβ)的酪氨酸激酶，人參皂苷Rg在肝臟組織中有顯著的促進(jìn)磷酯酰肌醇3酶(PI3K)磷酸化的作用。近期，鄭永仁等[21]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可以降低機(jī)體胰島素抵抗指數(shù)（HOMA insulin resistance index，HOMA-IR）、減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血脂，并通過調(diào)控骨骼肌TRB3/AKT信號(hào)通路保護(hù)大鼠骨骼肌代謝,緩解胰島素抵抗。Yuan等[25]對(duì)人參皂苷Rg2進(jìn)行了研究，結(jié)果表明人參皂苷Rg2可通過糖原合成酶激酶-3(GSK3b)對(duì)cAMP效應(yīng)元件（cAMP response element，CRE）轉(zhuǎn)錄活性的抑制以及直接與小異二聚體伴侶分子 （Small Heterodimer Partner，SHP）的相互作用，參與調(diào)節(jié)了環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）介導(dǎo)的肝臟葡萄糖異生過程，并通過AMPK誘導(dǎo)的GSK3b磷酸化和SHP基因的表達(dá)抑制了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。

3 人參皂苷CK胰島素抵抗作用

人參皂苷CK是人參二醇型皂苷腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)物，被證明是在體內(nèi)真正發(fā)揮藥理活性的物質(zhì)，能夠抑制糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase及核轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α、FOXO1、HNF4α 的蛋白表達(dá)，有效抑制了肝臟過度糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖生成，減少葡萄糖的釋放。李偉[10]研究發(fā)現(xiàn)，PDG及人參皂苷CK可以顯著降低2型糖尿病ICR小鼠空腹血糖（FBG），改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感指數(shù)，改善糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量。且人參皂苷CK可有效降低2型糖尿病ICR小鼠肝臟糖異生關(guān)鍵酶PEPCK及G6Pase蛋白質(zhì)表達(dá)水平，抑制肝臟糖異生，降低空腹血糖。此外，人參皂苷CK還可明顯激活A(yù)MPK活性，增加p-AMPK/AMPK比值。安麗萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK可能是通過增強(qiáng)大鼠機(jī)體抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激損失，以增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力而改善骨骼肌胰島素抵抗。顧劍[15]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可以改善2型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂，增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗。

4 總結(jié)

人參皂苷作為天然藥物成分，其組成復(fù)雜，具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，并且其副作用較小，具有較好的研究前景。林衛(wèi)東等[20]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索人參皂苷改善IR的作用，共發(fā)現(xiàn)17個(gè)化合物與4條胰島素抵抗信號(hào)通路的蛋白具有很強(qiáng)的相互作用,其中10個(gè)成分已有文獻(xiàn)驗(yàn)證，因此另7種人參皂苷成分，如 ：ginsenoside-Rs2、ginsenoside Rh3、ginsenoside-Ra0、ginsenosideRf、ginsenoside-Ra1、ginsenoside-Ra2及ginsenoside-Rs1，也可能是改善胰島素抵抗的靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究的價(jià)值。通過整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)人參皂苷抗胰島素的研究大部分集中于二醇型，其中有關(guān)于人參皂苷Rb1對(duì)胰島素抵抗脂肪細(xì)胞模型細(xì)胞因子分泌的影響居多，對(duì)其他類型皂苷研究較少。雖然目前對(duì)人參皂苷胰島素抵抗研究較多，但其機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)行更深入的研究，為防治糖尿病治療提供理論基礎(chǔ)，且目前大多數(shù)研究還處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物階段，因此需要更進(jìn)一步研究其對(duì)臨床運(yùn)用的效果。