劉陽春，王譯曼，李 麗

類天皰瘡群是一組由自身抗體攻擊基底膜區(qū)的抗原，產(chǎn)生以表皮下水皰為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，包括大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)，黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid, MMP)，抗p-200類天皰瘡(anti-p200 pemphigoid),妊娠類天皰瘡(pemphigoid gestationis, PG)，線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(linear IgA bullous dermatosis, LABD)，獲得性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa acquisita, EBA)，皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis, DH)，結(jié)節(jié)性類天皰瘡(pemphigoid nodularis,PN)以及較罕見的類天皰瘡如生殖器類天皰瘡、抗p-450類天皰瘡等多個種類。本文就幾種常見的類天皰瘡各自的地域分布及發(fā)病特點、基因易感性及誘發(fā)因素等方面展開綜述。

1 流行病學

BP是最常見的自身免疫性表皮下大皰病，在西歐、北歐及新加坡等地區(qū)多見[1]。該病好發(fā)于70歲以上的老年人，平均發(fā)病年齡為74歲。許多研究表明，80歲之前該病好發(fā)于女性，之后男性更為多見。90歲以上該病的發(fā)病率是60歲人群發(fā)病率的300倍[2]。80歲以上人群中，平均每年每百萬人口中有150至300人發(fā)病，50歲以下人群中，年發(fā)病率小于0.5/百萬人群[3]。中歐地區(qū)年發(fā)病率為20/百萬人群[4]。英國的年發(fā)病率目前為66/百萬人群[5]。法國的年發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢，在過去的15年中，從7.4/百萬人群增長到22/百萬人群[6]。以色列北部研究發(fā)現(xiàn)，BP發(fā)病率在2000-2015年間增長了1.9倍[7]?；加蠦P的病死率是同年齡同性別普通人群的6倍，平均年病死率為6%～41%[8]。來自法國的多個疾病中心回顧研究發(fā)現(xiàn)，在英國BP患者年病死率為19%，是正常人群的2倍，法國年病死率為38%，美國年病死率為24%，德國年病死率為29%[5]。高病死率可能與高齡，較長的住院時間，治療藥物的副作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等基礎(chǔ)病，以及并發(fā)癥如心衰、腎衰及惡性腫瘤等相關(guān)[1]。

MMP主要表現(xiàn)為黏膜受損，以口腔黏膜受累最為多見。每百萬人群中約有25人起病。德國和法國發(fā)病率較低，平均每年每百萬人群中分別約有0.9和1.3個新發(fā)病例[5]。該病好發(fā)于40歲之后，平均發(fā)病年齡在60至65歲之間，女性多于男性，比例為2比1[9]。其中，抗層黏連蛋白332型具有較高的死亡率[5]。DH是乳糜瀉疾病引發(fā)的一種牽連皮膚表現(xiàn)，好發(fā)于對進食麥粉類食物易感的人群，常見于青年男性(15～40歲)，老年人也可見[10]。每10萬人口中約有0.4至2.6個新發(fā)病例[11]。該病在高加索人群中較為常見，亞洲人群中較為罕見[12]。在歐洲地區(qū)，平均每年每10萬人群中約有11.5至75人患病[10]?？筽-200類天皰瘡最早是在1996年由Zillikens和 Hashimoto等首次報道，50至91歲均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡為69歲，75%是男性發(fā)病[13]。PG是一種較罕見的類天皰瘡，每5萬名孕婦中約有1人發(fā)病[14]。多見于首次懷孕的女性，常于懷孕的第4到6個月發(fā)病，也可見于產(chǎn)后期，以30歲至40歲的女性發(fā)病為主。隨著產(chǎn)次的增加，該病再發(fā)率呈增加趨勢[15]。LABD是由IgA抗體攻擊位于基底膜帶透明層的自身抗原引發(fā)的表皮下大皰病。有小于5歲和大于60歲兩個發(fā)病高峰[16]。平均每年每百萬人口中約有0.5至2.3人起病，以成人多見[17]。德國年發(fā)病率為0.2/百萬人群，新加坡年發(fā)病率為0.3/百萬人群，法國年發(fā)病率為0.5/百萬人群。該病好發(fā)于亞洲的印度、泰國，以及非洲的突尼斯、馬里等地[18]。EBA較罕見，好發(fā)于女性，任何年齡均可發(fā)病，有20歲和70歲兩個發(fā)病高峰[19]。全球平均每年每百萬人口中有0.5人發(fā)病,東亞地區(qū)發(fā)病率較高[20]。塞爾維亞發(fā)病率較低，年發(fā)病率為0.08/百萬人群。法國平均每年每百萬人口中約有0.17至0.26人發(fā)病，中歐、新加坡及科威特地區(qū)，平均每年每百萬人口中約有0.2至0.5人發(fā)病[13]。目前我國還尚未完善有關(guān)自身免疫性表皮下皰病發(fā)病率的相關(guān)統(tǒng)計，未來有待建立關(guān)于多區(qū)域多中心皰病發(fā)病率的數(shù)據(jù)庫，這將為我們進一步了解此類疾病有深遠指導意義[21]。

表1 不同國家BP年病死率Table 1 BP mortality of different countries

BP:大瘡性類天皰瘡

2 基因易感性

基因、環(huán)境因素及自身免疫情況等均在自身免疫性疾病的致病機理中扮演重要角色[22]。

BP是由自身抗體攻擊位于基底膜帶的半橋粒蛋白BP180和BP230引發(fā)的自身免疫病[23]。在高加索人群中，BP的發(fā)生與等位基因HLA-DQB1*0301相關(guān)，該等位基因還見于伊朗、美國及德國人群[24]。在日本人群中，BP的發(fā)生則與等位基因DRB1*04, DRB1*1101 及DQB1*0302相關(guān)[1]。新研究發(fā)現(xiàn)，中國人對該病的易感性與等位基因HLADQB1* 05∶01相關(guān)[24]。

很多研究表明，MMP的發(fā)生與等位基因HLA-DR4，HLA-DQB1*0301及HLA DRB1*1503相關(guān)。MMP常見抗原為BP180，層黏連蛋白332，Ⅶ型膠原蛋白及整合素α6β4，其中以攻擊BP180的C端區(qū)域最為多見[9]。系列研究發(fā)現(xiàn)DH的發(fā)生是由人類白細胞抗原介導的免疫反應(yīng)，多由進食含谷蛋白的食物所致。常見自身抗原有表皮型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TG3)，組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TG2)，麥醇溶蛋白，其中以TG3最為多見[4]。該病的發(fā)生與HLA-B8,DR3，和DQw2單倍型等位基因的表達相關(guān)[25]。在高加索人群中，超過90%的患者表達HLA-DQ2單倍型，剩余10%的患者以表達HLA-DQ8多見，而這些等位基因位點在亞洲人群中較為罕見[12]。

抗p-200類天皰瘡是一種較罕見的自身免疫性大皰病，主要靶抗原是分子量為200 kDa的層黏連蛋白γ1的C端，該蛋白主要位于透明層的底端[13]。PG多由自身抗體攻擊BP180NC16A抗原表位所致，然而BP230也可見。有報道稱該病的發(fā)生與等位基因HLA-DR3,DR4及DQ2相關(guān)[15]。其中，HLA-DR3見于61%～80%的PG人群，HLA-DR4見于52%的PG人群，HLA-DR3和HLA-DR4共同可見于43%～50%的PG患者。90%以上的病人發(fā)病與等位基因C4*QO相關(guān)[26]。LABD的發(fā)生與等位基因HLA-B8，CW-7以及DR3單倍型相關(guān)[27]。該病的常見抗原為BP180胞外區(qū)域分子量為97-kDa和120-kDa的蛋白[4]。EBA是由抗體攻擊基底膜帶的VII型膠原蛋白引起，與特定的HLA分型相關(guān)。非裔美國人中，該病的發(fā)生與等位基因HLA-DR2相關(guān)，而在非裔法國人中，該病的發(fā)生與等位基因HLA-DRB1*15∶03相關(guān)。韓國人群中該病的發(fā)生與等位基因HLA-DRB1*13相關(guān)[13，27]。

表2 類天皰瘡相關(guān)等位基因Table 2 Related alleles of pemphigoid diseases

BP:大瘡性類天皰瘡; MMP:黏膜類天皰瘡; PG:妊娠類天皰瘡; LABD:線狀I(lǐng)gA大皰性皮病; EBA:獲得性大皰性表皮松解癥; DH:皰疹樣皮炎

3 藥物

藥物是自身免疫性表皮下皰病的一大誘因[22]。

治療糖尿病的藥物二肽基肽酶-IV抑制劑是誘發(fā)BP的一大因素，其中以維達列汀最為顯著，男性患者比女性患者更易受影響，這可能與等位基因HLA-DQB1_03∶01的表達相關(guān)。因此該類藥物在男性患者中應(yīng)慎用[28]。同時二肽基肽酶-IV抑制劑也是MMP的一大誘因。來自法國的研究發(fā)現(xiàn)，313例MMP患者中有24例是由于服用二肽基肽酶IV抑制劑所致[7]。其他藥物如鎮(zhèn)痛藥，呋塞米，青霉素，卡托普利，抗精神病藥等也可增加BP 發(fā)生的風險[1]?？股窠?jīng)系統(tǒng)疾病的藥物如肌松藥、安定藥、醛固酮受體拮抗劑等也極大地增加了BP的發(fā)病率[29]?？股?，降壓藥以及非甾體類消炎藥等藥物均可誘發(fā)LABD。萬古霉素是常見的藥物之一，好發(fā)于老年人，停藥后LABD患者的病情可緩解[17]。

4 相關(guān)因素

自身免疫性表皮下皰病的發(fā)生還與其他疾病密不可分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化，帕金森病，癡呆，中風，眩暈及癲癇等大大增加了BP的發(fā)病率，這是由于BP180也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的皮質(zhì)、海馬區(qū)、杏仁核及小腦等部位表達[13]。其中首次中風發(fā)作的病人BP發(fā)生率明顯增高，這是由于中風發(fā)作可引發(fā)血腦屏障破壞，從而激發(fā)自身抗原抗體反應(yīng)所致[30]。Forsti等[31]研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者患BP的人數(shù)是正常人的2.1倍，顱內(nèi)出血患者患BP的人數(shù)是正常人的2.6倍，腦梗死患者患BP的人數(shù)是正常人的1.8倍。法國皰病研究團隊[32]稱患帕金森病和癡呆的患者，本病的發(fā)病率是普通人的三倍，患中風和癲癇的患者，本病的發(fā)病率是普通人的兩倍。癡呆還與本病的復發(fā)相關(guān)。其他精神類疾病如精神分裂癥，單極及雙極障礙等也明顯提高了本病的發(fā)病率[31]。乳糜瀉及皰疹樣皮炎均可誘發(fā)BP，乳糜瀉患者和皰疹樣皮炎患者患BP的概率分別是普通人群的2倍和22倍[25]。BP也與銀屑病密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)該病患者常有銀屑病病史[13]。來自歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病、心衰及慢性腎病明顯提高了BP的3年病死率。同時患有多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者的病死率，明顯高于單純患BP的患者[33]。嚴重藥疹如Stevens-Johnson綜合征以及燒傷所致的黏膜受損可促使MMP的發(fā)生[5]。日本研究發(fā)現(xiàn)，抗p-200類天皰瘡的發(fā)生與銀屑病密切相關(guān)，三分之一以上的患者有銀屑病病史[34]。Saffari等[35]研究發(fā)現(xiàn),PG的發(fā)生與乳糜瀉疾病密切相關(guān)，二者有相同的血清學表現(xiàn)，且均與等位基因HLA-DR3、HLA-DR4相關(guān)?；加邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡的患者更易患EBA，尤其是有西班牙及非洲血統(tǒng)的人群，這是由于EBA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡均與等位基因HLA-DR2相關(guān)[5]。68%以上的克羅恩病患者含Ⅶ型膠原蛋白的抗體，抗VII型膠原蛋白抗體也可在潰瘍性結(jié)腸炎患者中檢測到，因此EBA的發(fā)生可能與以上兩種疾病相關(guān)[36]。

自身免疫性表皮下皰病的發(fā)生還與感染、紫外線照射、食物、物理創(chuàng)傷等因素密切相關(guān)。低蛋白血癥，放療，燒傷，紫外線照射，應(yīng)激因素，感染(尤其是皰疹病毒感染)極大地增加了BP發(fā)生的風險[1，28，37]。同時感染、紫外線照射等因素也可誘發(fā)MMP和EBA[38]。食用含谷蛋白的食物，紫外線照射及創(chuàng)傷等因素均可誘發(fā)乃至加重DH，因此DH患者應(yīng)避免食用含谷蛋白的食物，如面包、餅干等；取而代之可食用淀粉類食物，如米飯、馬鈴薯等。但在無麩質(zhì)飲食的同時，需確保充足維生素、纖維等營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，以避免不均衡膳食導致心腦血管疾病的發(fā)生[37]。

5 結(jié)語

大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、妊娠類天皰瘡等各種各樣的類天皰瘡構(gòu)成了類天皰瘡群。不同類天皰瘡有其特定的流行病學特點。然而，有些罕見類天皰瘡的病因及流行特點尚不明確。藥物、食物、感染及物理等因素均可誘發(fā)此類疾病。未來研究的關(guān)鍵是探明各個類天皰瘡的病因及發(fā)病機制，避免誘發(fā)及加重因素，以期達到預(yù)防本病及降低病死率的目的。