肺癌合并急性肺血栓栓塞癥和單純肺癌的危險(xiǎn)因素對(duì)照研究

那文娟 段燕芳

100073北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸內(nèi)科二病區(qū)

急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary embolism，APE)指肺動(dòng)脈或分支被來自右心或靜脈系統(tǒng)的栓子栓塞導(dǎo)致的疾病，預(yù)后極差、病死率較高，是嚴(yán)重的不良心肺血管事件[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)住院患者中APE的發(fā)病率從1997年的0.26‰上升至2008年的1.45‰[2]。APE發(fā)病7 d的全因病死率為1.9%～2.9%，30 d全因病死率為4.9%～6.6%[3]。除遺傳性因素，獲得性因素是APE的常見原因，包括手術(shù)、創(chuàng)傷、心力衰竭、感染、惡性腫瘤等[4]。肺癌可加重患者的高凝狀態(tài)，且化療藥物、放射治療和手術(shù)均增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[5]。APE預(yù)后不良，甚至縮短肺癌患者的生存時(shí)間[6]。然而，目前肺癌合并APE的相關(guān)研究較少，相關(guān)臨床報(bào)道不多。我們通過回顧性分析北京世紀(jì)壇醫(yī)院既往8年的肺癌合并APE患者的臨床資料，探討患者預(yù)后和APE相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性研究。北京世紀(jì)壇醫(yī)院2010年1月至2017年12月共收治肺癌合并APE患者71例，選擇資料完整的58例為APE組，按照1∶2比例選擇年齡、性別病種類似、同期入院的無APE的116例肺癌患者為對(duì)照組。平均年齡(51.9±18.3)歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)APE診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014年歐洲心臟學(xué)會(huì)制定的APE診斷和治療指南[7]；(2)APE危險(xiǎn)分層：根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、心肌損傷標(biāo)志物和右心室功能等進(jìn)行綜合評(píng)估。高危組指主要表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為休克和低血壓，但除外新發(fā)的心律失常、低血容量或感染等導(dǎo)致的血壓下降。中危組表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但存在右心室功能不全的影像學(xué)證據(jù)和(或)心臟生物標(biāo)志物升高。其中，同時(shí)存在右心室功能不全和心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高為中高危組，若單純存在右心室功能不全或心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高為中低危。低危組為血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不存在右心室功能不全和心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高[8]；(3)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的癌癥臨床實(shí)踐指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>90歲；(2)入院前已經(jīng)合并APE；(3)合并嚴(yán)重肝衰竭、腎衰竭等臟器功能障礙；(4)拒絕隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的年齡、性別、體重、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖和上、下肢靜脈超聲、CT肺血管成像、肺癌部位、分期、APE發(fā)生時(shí)間、部位、主要癥狀、抗凝、溶栓、介入和手術(shù)治療等[9]。

1.4 隨訪

采用電話隨訪和門診隨訪，隨訪時(shí)間截止到2018年12月31日，記錄患者的預(yù)后，包括再發(fā)APE、生存時(shí)間和病死率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

APE患者主要表現(xiàn)為呼吸困難(70.1%)，部分表現(xiàn)為胸痛(30.5%)、咯血(23.0%)和(或)暈厥(7.5%)。兩組的暈厥、血壓、心率、動(dòng)脈氧分壓、肌鈣蛋白I、B型利鈉肽和D-二聚體水平均有顯著差異 (均為P<0.05)，但年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病、手術(shù)、靜脈曲張、中心靜脈置管、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基本資料比較

2.2 APE相關(guān)治療

44例(75.8%)APE發(fā)生在肺癌治療和隨訪時(shí)并發(fā)APE，47例(81.0%)患者給予低分子肝素和(或)華法林抗凝治療，5例(8.6%)靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療，6例(10.3%)因禁忌癥未予抗栓治療。

2.3 預(yù)后情況

隨訪中，APE組有15例(25.8%)再發(fā)深靜脈血栓，3例(5.2%)為APE。109例(62.6%)死亡，在出院后1、3、6、12個(gè)月和>12個(gè)月，分別死亡22例(20.2%)、28例(25.7%)、25例(22.9%)、20例(18.9%)和14例(12.8%)。APE組死亡47例(81.0%)，非APE組死亡62例(53.4%)，兩組間死亡率有顯著性差異 (P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析顯示兩組的中位生存時(shí)間有顯著性差異(6.4個(gè)月比11.7個(gè)月，P<0.05)(圖1)。

圖1 APE組和非APE組的Kaplan-Meier生存分析圖

2.4 危險(xiǎn)因素

單因素logistic回歸分析顯示，高齡、吸煙、糖尿病、手術(shù)、靜脈曲張、中心靜脈置管、肺癌TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白是影響APE的危險(xiǎn)因素(均為P<0.05)。多因素logistic回歸分析顯示，高齡(OR=1.571，95%CI：1.247～1.980)、肺癌Ⅲ～Ⅳ期(OR=3.117， 95%CI： 1.218～7.977)、手術(shù)(OR=2.054， 95%CI： 1.105～3.818)和深靜脈置管(OR=1.651， 95%CI： 1.073～2.540)是影響APE的危險(xiǎn)因素(均為P<0.05)(表2)。

表2 多因素logistic回歸分析APE的危險(xiǎn)因素

3 討論

典型APE表現(xiàn)為胸痛、咯血和呼吸困難，但在臨床實(shí)踐中，APE的表現(xiàn)多樣。研究發(fā)現(xiàn)，80%～90%APE表現(xiàn)為呼吸困難，40%～70%表現(xiàn)為胸膜炎性胸痛，20%～56%表現(xiàn)為咳嗽，11%～30%表現(xiàn)為咯血，11%～20%表現(xiàn)為暈厥，與肺癌的臨床表現(xiàn)相似[10]。在本研究中，APE組的暈厥發(fā)生率顯著高于非APE組。因此，需注意仔細(xì)鑒別肺癌患者的高APE風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于出現(xiàn)暈厥的患者。

抗凝治療是APE的基礎(chǔ)治療方法，療程至少為3個(gè)月。一般首選普通肝素抗凝，檢測活化部分凝血活磷時(shí)間水平并維持于正常值的1.5～2.5倍[11]。此外，也可以根據(jù)體重應(yīng)用低分子肝素。口服抗凝藥最常用的是華法林，檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值并維持在2.0～3.0[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥，包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，也可用于抗凝治療[12-13]。此外，部分患者可應(yīng)用溶栓治療，常用藥物包括尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑。對(duì)與APE合并惡性腫瘤的患者，急性期可應(yīng)用低分子肝素抗凝3～6個(gè)月，可降低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。之后，根據(jù)患者的情況，包括血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期生存時(shí)間和患者意愿等，評(píng)估后續(xù)的治療方案，可繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素，或者轉(zhuǎn)換為華法林、新型口服抗凝藥，或停止抗凝治療[14-15]。

肺癌患者有多種APE高危因素[16-17]，包括(1)患者自身因素：如高齡、制動(dòng)、合并糖尿病、冠心病等；(2)腫瘤相關(guān)因素：惡性程度高，TNM分期晚，處于進(jìn)展期；(3)治療相關(guān)的因素：放療、手術(shù)和中心靜脈置管等。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡(OR=1.571)、肺癌Ⅲ～Ⅳ期(OR=3.117)、手術(shù)(OR=2.054)和深靜脈置管(OR=1.651)是影響APE的危險(xiǎn)因素。因此，需重視的高APE風(fēng)險(xiǎn)的患者。

需APE高危因素采取針對(duì)性措施降低APE的發(fā)生和進(jìn)展。國內(nèi)外研究均顯示，無論是外科手術(shù)還是內(nèi)科住院患者，40%～60%患者存在深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[18]，但對(duì)高危人群的預(yù)防比例卻很低，早期識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行及時(shí)預(yù)防，能明顯降低醫(yī)院內(nèi)APE的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、肺癌Ⅲ～Ⅳ期、手術(shù)和深靜脈置管是影響APE的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于發(fā)生深靜脈血栓的高危人群，需加強(qiáng)健康教育，注意活動(dòng)。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，可考慮進(jìn)行藥物預(yù)防，包括低分子肝素、普通肝素、新型口服抗凝藥等，但需注意監(jiān)測出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以給與機(jī)械預(yù)防，包括間歇充氣加壓、分級(jí)加壓彈力襪等[19]。

本研究為回顧性研究，樣本量小、未分析抗栓治療方案和腫瘤治療方案等的不同對(duì)研究結(jié)果的影響，因此需更多的高質(zhì)量研究驗(yàn)證?？傊?，APE合并肺癌患者預(yù)后差，高齡、肺癌TNM Ⅲ～Ⅳ期、手術(shù)和深靜脈置管是影響APE的危險(xiǎn)因素。

利益沖突：無