李連家

(聊城市第二人民醫(yī)院，山東聊城252600)

支氣管哮喘是以氣道高反應(yīng)性和氣道慢性炎癥為主要改變的一種異質(zhì)性疾病，多發(fā)于冬春季節(jié)，各個(gè)年齡段均可以發(fā)生，尤其以兒童發(fā)病率最高。支氣管哮喘主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘息、胸悶、氣促等，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、肺心病、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者及家庭帶來(lái)極大的影響。研究顯示，支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與，其中Th1/Th2 細(xì)胞失衡發(fā)揮了重要作用[1]。但是，近年發(fā)現(xiàn)單純用Th1/Th2細(xì)胞失衡尚不能徹底闡明哮喘免疫調(diào)節(jié)紊亂的發(fā)生機(jī)制。白細(xì)胞介素17(IL-17) 是Th17 細(xì)胞分泌的最重要細(xì)胞因子，作用于氣道可產(chǎn)生和放大局部炎癥反應(yīng)；白細(xì)胞介素35(IL-35) 則是由 Treg 細(xì)胞分泌具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，影響IL-17因子合成及分泌。因此，支氣管哮喘患兒Th17 /Treg 細(xì)胞失衡及血清IL-17、IL-35變化成為哮喘免疫反應(yīng)研究的熱點(diǎn)[2,3]。舒利迭是臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，可以擴(kuò)張支氣管、減少氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性；三拗片根據(jù)中醫(yī)理論研制而成，具有宣發(fā)肺氣，通暢肺絡(luò)的作用。本文觀察舒利迭聯(lián)合三拗片治療支氣管哮喘患兒的臨床療效，并檢測(cè)其血清IL-17、IL-35水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月～2019年6月在聊城市第二人民醫(yī)院小兒科進(jìn)行治療的支氣管哮喘急性發(fā)作患兒136例，納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南( 2016年版)》中的支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為急性發(fā)作期；③入組前1個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用抗哮喘藥物治療；④所有治療征得患兒家屬同意簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心、肺疾病患兒；②合并支氣管肺發(fā)育不良或鼻甲肥厚等其他呼吸道疾病；③對(duì)研究藥物有過(guò)敏史患兒；④治療依從性差的患兒。136例患兒按照治療藥物不同分為兩組。觀察組68例，男41例、女27例，年齡2～12(7.53±0.57)歲，身高86～163(127.31±14.32)cm，體質(zhì)量11～47(28.36±4.15)kg。對(duì)照組68例，男39例、女29例，年齡2～13(7.49±0.51)歲，身高84～159(125.81±13.22)cm，體質(zhì)量11～48(29.05±4.21)kg。兩組性別、年齡、身高、體質(zhì)量以及臨床癥狀體征等比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予吸氧、解痙、平喘、化痰、常規(guī)補(bǔ)液和維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等常規(guī)治療，對(duì)存在感染的患兒同時(shí)采用相應(yīng)抗生素治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用舒利迭(葛蘭素史克公司,生產(chǎn)批號(hào)B091840)，每次1吸，2次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用三拗片 (濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字220090708)口服，<3歲，0.5 g/次，2次/d；3～6歲，0.5 g/次，3次/d；>6歲,1.0 g/次，3次/d，7 d為1個(gè)療程。兩組均治療2個(gè)療程。

1.3 肺功能檢測(cè) 治療前后采用肺功能電子測(cè)量?jī)x測(cè)定患兒第1秒用力呼氣量(FEV1)、肺活量(FVC)，分別于8：00和20：00測(cè)量呼氣高峰流量(PEF)，計(jì)算PEF變異率(PEFR)，PEFR=2×(PEFmax-PEFmin)/(PEFmax+PEFmin)×100%；其中，PEFmax為20：00測(cè)量PEF值，PEFmin為8：00測(cè)量PEF值。

1.4 血清IL-17、IL-35水平檢測(cè) 治療前后抽取患者肘靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min，提取血清，-70 ℃冰箱放置后統(tǒng)一待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清IL-17、IL-35水平。

1.5 臨床療效判定 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解：經(jīng)過(guò)治療后臨床癥狀完全緩解，F(xiàn)EV1增加量≥ 35%，PEFR<20%；顯效：經(jīng)治療臨床癥狀顯著改善，25%≤FEV1增加量<35%，PEFR≥20%；有效：經(jīng)過(guò)治療臨床癥狀得到改善，15%≤FEV1增加量<25%，PEFR>20%；無(wú)效：經(jīng)過(guò)治療臨床癥狀未得到改善，或者加重，F(xiàn)EV1增加量<15%?？傆行?(完全緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。治療后觀察兩組患兒過(guò)敏、心慌、汗多、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組治療前FEV1、FVC、PEFR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。與治療前比較，兩組治療后FEV1、FVC、PEFR均升高(P均<0.05)；且治療后觀察組FEV1、FVC、PEFR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肺功能檢測(cè)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清IL-17、IL-35水平比較 兩組治療前血清IL-17、IL-35水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。與治療前比較，治療后兩組血清IL-17降低、IL-35升高(P均<0.05)；且治療后兩組血清IL-17、IL-35水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

組別nIL-17治療前 治療后 IL-35治療前 治療后 觀察組 68 116.32±15.02 64.19±9.77?#134.26±25.67 216.38±36.18?#對(duì)照組68 121.41±16.57 88.29±11.27139.71±26.71 187.64±29.46

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組臨床療效及不良反應(yīng)比較 觀察組完全緩解18例、顯效22例、有效26例、無(wú)效2例，總有效率94.1%；對(duì)照組完全緩解13例、顯效27例、有效19例、無(wú)效9例，總有效率86.8%；治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組有心慌2例、汗多1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

支氣管哮喘是臨床上一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，屬于免疫變態(tài)反應(yīng)疾病。支氣管哮喘主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與環(huán)境、遺傳、免疫等多種因素有關(guān)，發(fā)病過(guò)程中有多種細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與。支氣管哮喘多發(fā)生于兒童，目前臨床治療主要以抗氣道炎癥反應(yīng)為主，目的是保護(hù)肺功能、控制臨床癥狀[5]。舒利迭是臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，主要由沙美特羅、丙酸氟替卡松組成。沙美特羅作用于炎癥細(xì)胞，抑制其釋放炎癥介質(zhì)，減少氣道高反應(yīng)性，降低血管通透性，減少炎癥細(xì)胞的滲出，從而抑制氣道重構(gòu)；沙美特羅作用時(shí)間≥12 h, 可長(zhǎng)效抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)，持續(xù)發(fā)揮擴(kuò)張支氣管作用，能快速緩解臨床癥狀。丙酸氟替卡松屬于糖皮質(zhì)激素，具有激素類(lèi)抗炎作用，可以干擾白三烯與前列腺素的合成，抑制細(xì)胞因子的生成，減少微血管滲漏，減輕炎癥反應(yīng)，因此具有抗炎、改善肺功能作用，并且臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少[6]。但是，臨床長(zhǎng)期治療實(shí)踐顯示單純應(yīng)用舒利迭治療支氣管哮喘療效仍不夠理想。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療支氣管哮喘方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。三拗片根據(jù)中醫(yī)理論研制而成，主要成分為麻黃、苦杏仁、甘草、干姜等，具有宣發(fā)肺氣、通暢肺絡(luò)的作用，對(duì)風(fēng)寒襲肺證有良好療效。麻黃、杏仁、甘草可宣肺降逆、止咳平喘、宣肅平衡，使肺氣宣發(fā)、肺絡(luò)通暢[7]；干姜具有溫肺化飲、溫中止嘔之功效。現(xiàn)代藥理研究[8]證實(shí)，麻黃對(duì)于支氣管炎癥的抗菌、抗炎作用明顯，麻黃提取物麻黃堿可以明顯抑制銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)繁殖，減輕支氣管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低哮喘支氣管局部IL-5濃度，減輕氣管黏膜上皮損傷；苦杏仁具有明顯抗炎、止咳化痰作用，減輕咳嗽癥狀; 甘草具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)呼吸道多種常見(jiàn)致病菌有抑制作用。本研究在舒利迭治療支氣管哮喘患兒的基礎(chǔ)上聯(lián)合三拗片治療，顯示兩藥聯(lián)合治療觀察組患兒的FEV1、FVC、PEFR較單純舒利迭治療對(duì)照組患兒均升高，肺功能明顯改善；觀察組、對(duì)照組治療后總有效率分別為94.1%、86.8%，觀察組總有效率高于對(duì)照組。

既往研究顯示，Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞失衡對(duì)支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展有重要作用。但近年發(fā)現(xiàn)，哮喘免疫調(diào)節(jié)過(guò)程異常單純用Th1/Th2細(xì)胞失衡不能徹底闡明，其中還可能伴隨Th17/Treg細(xì)胞失衡。IL-17是由一種由Th17細(xì)胞分泌的促炎因子，參與中性粒細(xì)胞的增殖、活化和趨化過(guò)程，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集于氣道內(nèi)，促使氣道上皮細(xì)胞過(guò)度分泌黏液。IL-17可以聯(lián)合多種細(xì)胞因子，促使氣道炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性[9,10]。IL-17還可以作用于嗜酸粒細(xì)胞的細(xì)胞膜受體，使患者產(chǎn)生激素抵抗性哮喘[11]。有學(xué)者研究顯示，血清IL-17在哮喘患兒急性發(fā)作時(shí)明顯升高，其與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度一致[12]。IL-35是一種由Treg細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，主要發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。IL-35可促進(jìn)Treg和Th1細(xì)胞增殖分化，相反對(duì)Th17細(xì)胞則起抑制作用。研究表明，多種自身免疫性疾病均存在Treg 細(xì)胞減少或功能下降[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，哮喘模型小鼠氣道有明顯炎性改變，氣道黏膜局部大量炎性細(xì)胞聚集，黏膜下水腫明顯，氣道存在分泌物阻塞；而將IL-35蛋白注入哮喘小鼠氣道后，則氣道炎癥迅速減輕，肺功能明顯改善[14]。也有研究將IL-35蛋白注入哮喘模型小鼠氣道后發(fā)現(xiàn)，小鼠肺泡灌洗液中的炎性細(xì)胞因子水平明顯降低，氣道高反應(yīng)性也相對(duì)減輕[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患兒FEV1/FVC%與血清IL-17水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-35水平呈正相關(guān)，血清IL-17、IL-35可以反映哮喘患兒氣道高反應(yīng)的程度[16]。本結(jié)果研究顯示，兩組治療后血清IL-17水平明顯降低、IL-35水平明顯升高，且觀察組血清IL-17、IL-35水平變化較對(duì)照組更明顯，證實(shí)舒利迭聯(lián)合三拗片治療可以更好地改善支氣管哮喘患兒血清IL-17、IL-35因子平衡。

綜上所述，舒利迭聯(lián)合三拗片可以增強(qiáng)支氣管哮喘患兒的肺功能，提高臨床療效，其作用機(jī)制與改善血清IL-17、IL-35因子平衡有關(guān)。