于帥，程燕，薛富民

(齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)山東省分析測試中心，山東 濟南 250014)

熱分析是一種測量物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)的技術(shù)，熱分析動力學(xué)則是一種應(yīng)用熱分析技術(shù)研究物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)速率及機理的方法[1]。熱分析動力學(xué)根據(jù)分析方法是基于定溫還是變溫而分為等溫動力學(xué)(isothermal kinetics)[2]和非等溫動力學(xué)(non-isothermal kinetics)[3-4]，其中，非等溫動力學(xué)又包括單升溫掃描速率法和多升溫掃描速率法。由于多升溫掃描速率法具有準(zhǔn)確度高等優(yōu)勢，近年來被更多地應(yīng)用于熱力學(xué)分析過程中[5-6]。熱分析動力學(xué)結(jié)果是結(jié)晶過程中反應(yīng)器設(shè)計和最佳工藝確定的重要評價參數(shù)[7]。以Flynn-Wall-Ozawa (FWO)法[8]，Kissinger-Akahira-Sunose (KAS)[9]和 Starink法[10]為代表的多升溫掃描速率(multiple-scan method)法, 也是一種等轉(zhuǎn)化率方法(isoconversional method)[11],其特點為不涉及動力學(xué)方程的條件下獲得較為可靠的活化能Eα，并可以通過比較不同轉(zhuǎn)化率α下的活化能數(shù)值來對熱分解過程的轉(zhuǎn)化機理的一致性進行核實。近年來，Málek等[12]在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上提出了更為完整和完善的熱分析動力學(xué)測定步驟。

頭孢硫脒(cefathiamidine)，CAS號為33075-00-2，化學(xué)名稱為(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，中文名為頭孢菌素18，又稱先鋒素18、仙力素[13]。頭孢硫脒第一代β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、草綠色鏈球菌等具有較好的抗菌作用，為我國最早自主研發(fā)的頭孢類抗生素藥物，在國內(nèi)具有廣闊的市場空間和應(yīng)用前景[14]。本文針對頭孢硫脒無水物晶體進行了熱分析動力學(xué)實驗與計算，采用多升溫掃描速率法中的FWO法、KAS法和Starink法計算得到了熱分解活化能Eα，通過Málek法得到了熱分解動力學(xué)的指前因子A以及對應(yīng)的動力學(xué)模型。并利用以上動力學(xué)三因子數(shù)據(jù)，計算得到了藥物的理論貯存期。

1 儀器與材料

1.1 實驗儀器

熱失重分析(thermogravimetric analysis, TG)使用的為NETZSCH公司的熱分析儀(STA449F3)，測試溫度為298～373 K，升溫速率為分別為5、10、15、20 K/min，N2流速40 mL/min，樣品量2～3 mg。樣品進樣前需放置于干燥器中，采用百萬分之一天平進行稱量(Mettler Tolerdo, XSR304/AC)，稱量結(jié)束后立即進樣熱失重測定。進樣選用鋁制坩堝，采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)銦進行校準(zhǔn)。

1.2 實驗材料

2 方法與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)處理方法

2.1.1 FWO法

Flynn-Wall-Ozawa方法[8, 15]對化合物熱分解過程的分析可以通過阿侖尼烏斯方程來推導(dǎo)：

,

(1)

其中r是分解反應(yīng)速率，α是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，t為反應(yīng)時間(s)，A為阿侖尼烏斯指前因子，Eα為反應(yīng)活化能(kJ/mol)，R為摩爾氣體常數(shù)取8.314 J/(mol·K)，T為熱力學(xué)溫度(K)，f(α)為反應(yīng)函數(shù)。

對于熱分解反應(yīng)來說，α表示轉(zhuǎn)化率：

(2)

其中m0為樣品初始質(zhì)量(g)，mf為樣品最終質(zhì)量(g)，mα為分解過程中t時刻的質(zhì)量(g)。

熱失重測定過程中升溫速率為β：

(3)

阿侖尼烏斯方程可以表示為：

(4)

FWO方程可以表示為：

(5)

2.1.2 KAS法

Kissinger-Akahira-Sunose方程[9]可以表示為：

(6)

其中Tpi為相變峰溫度(K)。

2.1.3 Starink法

在KAS的基礎(chǔ)上，Starink提出了更為精確的Starink方程[10]：

(7)

其中Cconstant為常數(shù)項，是Starink方程擬合直線的截距。

2.1.4 Málek法

Málek方法[12]的特點是在不考慮動力學(xué)模型的前提下，采用多重掃描速率法求取活化能Eα，然后通過實驗數(shù)據(jù)和兩個函數(shù)特征值確定動力學(xué)模型，該方法避開了逐一嘗試動力學(xué)方程f(α)的麻煩。Málek方法主要步驟如下：

(1)求取活化能Eα

運用FWO法和KAS法求取活化能并取平均值。

(2)確定動力學(xué)模型f(α)

(8)

(9)

式中x=Eα/RT，π(x)為Sinum-Yang提出的溫度積分近似公式：

(10)

根據(jù)Y(α)曲線形狀和其極大值處的αm，結(jié)合TG-DTG曲線中峰值αp和Z(α)曲線形狀和其極大值處的αp∞的值來確定動力學(xué)函數(shù)模型f(α)，其推理過程如圖1所示。

圖1 動力學(xué)機理判定框圖

(3)計算冪指數(shù)n和m

根據(jù)表1中常見的動力學(xué)模型及式(11)～(13)確定動力學(xué)冪指數(shù)n和m。

ln[(dα/dt)ex]=lnA+nln [αp(1-α)]，

(11)

m=pn，

(12)

p=αm/(1-αm)。

(13)

表1 Málek法對應(yīng)動力學(xué)模型

(4)計算指前因子A

根據(jù)已知的活化能和動力學(xué)模型，根據(jù)方程計算得到指前因子A：

(14)

2.1.5 貯存期計算

根據(jù)熱分解動力學(xué)計算得到的數(shù)據(jù)和公式[16]，計算在不同溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)如式(15)所示，由式(16)計算得到藥品pk值與藥品規(guī)定貯存期關(guān)系。

(15)

pk=-logk

(16)

當(dāng)pk<7.5時，貯存有效期為1.5～2年；當(dāng)7.5

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 熱重分析

頭孢硫脒在升溫速率分別為5、10、15、20 K/min時的TG曲線如圖2所示，在不同升溫速率下熱分解速率不同，升溫速率越慢，熱失重曲線越陡。升到相同的溫度時，升溫速率快的樣品所用的升溫時間較少，固體受熱相對不均勻，難以完全受熱分解，所以熱失重臺階會出現(xiàn)拖后的現(xiàn)象。

從DTG曲線(圖3，DTG峰值自左到右對應(yīng)的升溫速率逐漸增大)可以看出，曲線在400～500 K只有一個明顯的失重峰，說明該溫度范圍內(nèi)為同一步失重。一般情況下，熱分解動力學(xué)都是以第一個明顯的熱分解峰為研究對象[18-19]。

圖2 頭孢硫脒熱失重曲線

圖3 頭孢硫脒微分熱重曲線

頭孢硫脒在不同升溫速率下的轉(zhuǎn)化率如圖4所示(從左向右對應(yīng)的升溫速率逐漸增大)，當(dāng)升溫速率較快時，晶體的分解溫度要高于升溫速率較慢時的。較慢的升溫速率時，溫度上升到一定值時所用的時間較多，晶體的傳熱更充分，所以在溫度較低時就能充分吸熱而發(fā)生分解。

圖4 頭孢硫脒熱分解過程轉(zhuǎn)化率

2.2.2 FWO法動力學(xué)分析

根據(jù)FWO方程在相同轉(zhuǎn)化率對應(yīng)的溫度與升溫速率的關(guān)系，對logβ和1/T作圖(圖5)，根據(jù)直線的斜率進行計算可以得到不同轉(zhuǎn)化率下的活化能值(公式(5))，直線對應(yīng)的斜率、截距和活化能值如表2所示。隨著轉(zhuǎn)化率的增大，熱分解活化能逐漸減小，其平均值為109.56 kJ/mol，與轉(zhuǎn)化率為0.5時的活化能數(shù)值(109.05 kJ/mol)接近。

圖5 頭孢硫脒熱分解過程不同轉(zhuǎn)化率時log β對1/T線性回歸圖

表2 頭孢硫脒不同轉(zhuǎn)化率時計算得到的熱分解動力學(xué)回歸參數(shù)及活化能(FWO法)

2.2.3 KAS法動力學(xué)分析

表3 頭孢硫脒不同升溫速率對應(yīng)熱分解溫度

圖6 KAS方程計算活化能擬合曲線

根據(jù)KAS方法計算得到的不同升溫速率對應(yīng)的熱分解峰的峰值如表3所示，隨著TG升溫速率的增大，熱分解峰值的溫度逐漸增大。圖6為ln (β/Tpi2)對1/Tpi作圖的擬合直線，擬合方程為y=-12867x+18.788，R2=0.999 8。由直線的斜率可以計算得到熱分解活化能(式6)，計算得到的平均活化能為106.96 kJ/mol。

2.2.4 Starink法動力學(xué)分析

圖7為ln(β/Tpi1.8)對1/Tpi作圖的擬合直線，由直線的斜率可以計算得到熱分解活化能(式7)。根據(jù)Starink方法計算得到的平均活化能為107.70 kJ/mol。

圖7 Starink方程計算活化能擬合曲線

2.2.5 Málek法動力學(xué)分析

通過多項式對Y(α)-α(圖8a)和Z(α)-α(圖8b)進行擬合，對擬合方程求導(dǎo)可以得到不同升溫速率下的αm和αp∞(表4)，根據(jù)動力學(xué)機理判斷框圖(圖1)和特征參數(shù)值，可以判斷動力學(xué)模型為SB(m,n)。計算得到的參數(shù)值m=0.241 7，n=0.658 9，根據(jù)Málek方法計算得到的Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動力學(xué)模型為SB(0.241 7, 0.658 9)。

圖8 Y(α)、Z(α)與α關(guān)系曲線

表4 頭孢硫脒Y(α)-α和Z(α)-α函數(shù)特征參數(shù)

2.2.6 貯存期分析

特定溫度下的貯存期如表5所示(式16)，說明頭孢硫脒藥物在273.15 K以下時貯存期可以達到3年以上，應(yīng)當(dāng)在低溫下進行保存。

表5 頭孢硫脒特定溫度下反應(yīng)速率常數(shù)與理論貯存期

3 結(jié)論

(1)通過TG多升溫速率法測定了頭孢硫脒的熱分解過程。通過FWO法、KAS法和Starink法計算了頭孢硫脒熱分解過程中的活化能值，發(fā)現(xiàn)活化能均隨著熱分解轉(zhuǎn)化率的升高而降低，且FWO法計算值(109.05 kJ/mol)>Starink法計算值(107.70 kJ/mol)>KAS法計算值(106.96 kJ/mol)。

(2)通過Málek方法計算得到了熱分解動力學(xué)指前因子和熱分解動力學(xué)模型，頭孢硫脒晶體的熱分解動力學(xué)三因子分別為Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動力學(xué)模型SB(0.2417, 0.658 9)；

(3)計算了理論貯存期，頭孢硫脒在273.15 K以下時理論貯存期為3年，頭孢硫脒藥物在室溫下穩(wěn)定性較差，需要冷藏儲存。