尿毒清顆粒治療慢性腎臟病的研究進展

陳麗梅,趙玉丹,王婷婷,黃貝貝,劉孝琴

(牡丹江醫(yī)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

CRF的病因主要有慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎小動脈硬化、腎小管間質(zhì)疾病等，是各種CKD發(fā)展的最終階段，主要的臨床表現(xiàn)為多個系統(tǒng)功能失調(diào)和并發(fā)癥。晚期缺乏治療方案，以腎臟替代治療為主，治療周期較長，且治療費用高，治療效果欠佳，給患者及家庭帶來沉重的負擔。為了改善CKD的治療，我們需要引入新的策略和方法來阻斷腎臟疾病發(fā)展的多種機制[1]，其中中藥制劑尿毒清顆粒起到很好的補充作用，通過體內(nèi)外實驗，研究人員檢測了尿毒清顆粒的多靶點腎保護機制，具有降低尿蛋白排泄，提高血漿蛋白，減輕氮質(zhì)血癥，改善腎功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制腎臟纖維化等作用[2]。

1 尿毒清顆粒有效控制CKD發(fā)展的危險因素

1.1 減少蛋白尿蛋白尿既是腎臟疾病進展的危險因素，也是病因，應予積極治療。蛋白尿>1.0g/d的患者發(fā)展成CKD是蛋白尿<1.0g/d患者的9.4倍[3]，蛋白量與發(fā)展至終末期腎病的風險呈線性關(guān)系，如CRF的常見原因糖尿病腎病患者，一旦出現(xiàn)蛋白尿，腎功能進行性減退直到終末期腎病。臨床研究表明尿毒清顆?？山档湍虻鞍譡4]，從而延緩腎臟病進展。

1.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝慢性腎臟病患者主要表現(xiàn)為高脂血癥，多數(shù)表現(xiàn)為輕到中度高油三酯血癥，有些患者表現(xiàn)為血漿低密度脂蛋白(LDL)、膽固醇(TC)、瘦素(LP)水平升高，高密度脂蛋白(HDL)水平降低，過量的脂質(zhì)沉積刺激泡沫細胞的生成，致動脈粥樣硬化，引起腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損傷[5]，是CRF漸進性發(fā)展的危險因素，同時也是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，尿毒清可改善CRF患者脂質(zhì)代謝，有效降低TG、TC、LDL、LP，增加HDL，對延緩腎臟疾病的進展、降低心血管事件發(fā)生有重要作用[2]。

1.3 清除尿毒癥毒素蓄積尿毒癥毒素是由于殘余腎單位減少，不能充分排泄體內(nèi)代謝廢物或降解某些激素、肽類等，在體內(nèi)蓄積并引起各種癥狀和體征。維持性透析患者體內(nèi)中分子毒素蓄積，包括β2-微球蛋白、LP、甲狀旁腺激素(PTH)等，它們的蓄積與CRF遠期并發(fā)癥相關(guān)，如尿毒癥腦病、內(nèi)分泌紊亂、細胞免疫低下等。其中CRF患者皮膚瘙癢與皮膚感受器受到毒性產(chǎn)物刺激及與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進具有很大關(guān)系。尿毒清顆?？杉m正CRF維持性血液透析患者鈣磷代謝紊亂，降低PTH水平，盡管高通量血液透析能有效清除中、大分子物質(zhì)，但單獨給予高通量血液透析對皮膚瘙癢癥狀改善不明顯，聯(lián)合應用尿毒清顆粒及低頻度血液灌流后癥狀改善明顯，且3個月內(nèi)復發(fā)率低，有效緩解臨床癥狀[6]。

1.4 改善機體代謝紊亂CRF患者腎臟排泄和代謝功能減退，導致水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。由于高磷血癥、鈣分布異常和血管保護性蛋白缺乏而引起血管鈣化，在心血管病變中起著重要作用，是引發(fā)終末期腎病死亡的常見原因。高血磷與血鈣結(jié)合成磷酸鈣沉積于軟組織，導致軟組織異常鈣化，并使血鈣降低，抑制近曲小管產(chǎn)生骨化三醇(1,25-(OH)2D3)，刺激甲狀旁腺分泌PTH。低鈣血癥、高磷血癥、1,25-(OH)2D3缺乏等可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和腎性骨營養(yǎng)不良。腹膜透析患者鈣磷代謝紊亂突出，多數(shù)伴有主動脈鈣化，表明腹膜透析對磷不能有效清除。腹膜透析患者聯(lián)用尿毒清顆粒可降低高磷血癥及高同型半胱氨酸(Hcy) 血癥、減低PTH及 LP水平，有效改善生活質(zhì)量[2]。

1.5 改善貧血腎性貧血主要是由于腎臟促紅細胞生成素(EPO)產(chǎn)生減少或EPO受體信號通路失活所致，嚴重的貧血會加重腎功能損害。CKD大鼠檢測出EPO水平異常升高，但仍處于貧血狀態(tài)，推測貧血原因可能與EPO受體信號通路下游的功能障礙和/或?qū)PO的反應性降低有關(guān)[7]。EPO信號通路主要包括janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK-2)通路，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路和磷脂酰肌醇3激酶/ Akt(PI3K/Akt)通路。PI3K/Akt，ERK以及受體相關(guān)的Janus家族酪氨酸激酶(JAK/STAT)信號通路的成員等，是EPO受體信號通路的下游介質(zhì)。尿毒清顆?？山档湍I切除大鼠腎臟ERK的磷酸化，調(diào)節(jié)EPO受體信號通路[8]。另一項研究表明，CKD大鼠腎臟中STAT 3和STAT 5的激活受到抑制，尿毒清顆粒可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)這種作用，提示尿毒清顆?？赡芡ㄟ^重新激活EPO信號通路的下游介質(zhì)來減輕貧血[9]。

2 尿毒清顆粒治療CKD的機制

2.1 抑制氧化應激反應氧化應激狀態(tài)下的腎臟產(chǎn)生局部炎癥反應、腎臟血流動力學發(fā)生紊亂導致腎小球最終硬化。一項研究中發(fā)現(xiàn)CRF大鼠細胞凋亡數(shù)明顯增多[10]，線粒體具有自我復制和再生的能力以維持代謝平衡和能量需求，損傷的線粒體會受到氧化應激、缺氧和細胞因子的刺激，導致線粒體無法再生并且提供足夠的能量時細胞就會凋亡。超氧化物歧化酶(SOD)在減少細胞氧化應激損傷方面，作為關(guān)鍵酶具有保護和清除自由基作用。谷胱甘肽(GSH)能幫助機體維持免疫系統(tǒng)的正常功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。尿毒清及其有效成分大黃制劑可提高SOD、GSH活性，減輕線粒體受損、細胞凋亡，從而緩解腎組織中氧化應激損傷。

2.2 抑制腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化生長因子-β1促進腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展，在原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟病局部腎小管間質(zhì)中的表達明顯增加，使細胞外基質(zhì)(ECM)過度表達，是引起腎纖維化程度最大的細胞因子。尿毒清延緩腎臟纖維化的機制與降低腎組織中TGF-β1的表達從而減少 ECM 的沉積密切相關(guān)。經(jīng)典的腎纖維化相關(guān)因素包括Ⅲ型前膠原肽(PCIII)，Ⅳ型膠原(COLIV)，層粘連蛋白(LN)和纖維連接蛋白(FN)。研究表明，尿路梗阻大鼠模型早期給予尿毒清顆粒，腎組織切片顯示炎癥細胞、FN表達量及TGF-β1表達量較對照組少，腎間質(zhì)纖維化較輕，表明尿毒清顆?？梢酝ㄟ^減輕炎癥反應和減少TGF-β1分泌而使轉(zhuǎn)分化的腎臟細胞減少[11]。另一項研究表明，尿毒清顆粒可降低血清PCIII、COLIV、LN和FN水平，發(fā)揮抑制腎臟纖維化作用，從而發(fā)揮腎臟保護功能[9]。

2.3 對細胞因子和生長因子作用腎間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為ECM積聚、單核細胞和巨噬細胞浸潤、成纖維細胞增殖分化和腎小管萎縮，并涉及多個內(nèi)在復雜的信號通路、多種細胞因子共同參與。

2.3.1 調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路 轉(zhuǎn)化生長因子-β受體傳遞調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Smad通路的信號，其中Smad2和Smad3參與腎纖維化的作用尤為顯著。尿毒清顆粒既可通過調(diào)節(jié)TGF-β信號通路來減輕或抑制腎纖維化，也可通過抑制磷酸化Smad3的表達來調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路，同時增強Smad7的表達及抑制Smad2、Smad3的激活和功能[9]，從而減輕腎臟纖維化。

2.3.2 調(diào)節(jié)TGF-β1/p38MAPK信號轉(zhuǎn)導通路 在腎小管上皮細胞中，p38MAPK通路是轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的主要介導因子，當被激活時，該通路可直接增加α-平滑肌細胞肌動蛋白(α-SMA)的合成，激活Smad通路并沉積過量基質(zhì)，最終誘導纖維化。尿毒清顆粒治療糖尿病腎病可顯著下調(diào) TGF-β1、p38MAPK，證明TGF-β1/p38MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路被尿毒清顆粒抑制[4]。

2.3.3 解除TGF-β1持續(xù)表達 TGF-β1使ECM 過度表達,導致腎臟纖維化,尿毒清延緩腎臟纖維化的機制與降低腎組織中TGF-β1的表達從而減少 ECM 的沉積密切相關(guān)。一項研究表明,TGF-β1 的促纖維化作用由結(jié)締組織生長因子(CTGF)介導，CTGF可調(diào)節(jié)基質(zhì)細胞整合素受體表達而促進細胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積[12]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)是TGF-β1超家族成員之一，是重要的抗纖維化因子，可抑制腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及足細胞損傷。尿毒清顆?？烧{(diào)節(jié) CTGF和 BMP-7分泌平衡，改善腎臟纖維化[13]。

2.4 保護殘余腎單位根據(jù)原發(fā)疾病的不同，CKD患者估算的腎小球濾過率(eGFR)每年下降2～10mL/(min·1.73m2)。據(jù)報道，RAS阻滯劑和降壓藥治療糖尿病腎病患者，其eGFR每年下降5～6mL/(min·1.73m2)[1]。同樣，用于非糖尿病腎病伴有顯著蛋白尿患者，eGFR每年下降6～8mL/(min·1.73m2)。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究中表明，尿毒清顆粒治療48周后，eGFR的降低率為每年2.3mL/(min·1.73m2)，效果明顯優(yōu)于RAS阻滯劑[14]，有效地延緩了中重度腎功能不全患者CKD的進展，明顯改善生活質(zhì)量。

3 討論

CRF病情復雜，需綜合施治，多法并進。尿毒清顆粒聯(lián)合西藥治療早中期慢性腎功能衰竭，增大患者的治療有效率，無嚴重不良反應，且展現(xiàn)其獨到的優(yōu)勢。研究結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合尿毒清顆粒治療糖尿病腎病維持性血液透析能明顯降低患者微炎癥因子水平[15]。且高通量血液透析聯(lián)合尿毒清顆粒能夠更好改善糖尿病腎病血液透析患者營養(yǎng)不良[16]。除傳統(tǒng)口服治療外，尿毒清顆粒也可經(jīng)過灌腸發(fā)揮作用，藥物直接作用于腸道黏膜，避免首關(guān)效應，有助于藥物的吸收，促進藥物盡快發(fā)揮療效，同時藥液還可以刺激腸黏膜，提高周圍毛細血管通透性，有助于氮物質(zhì)及毒素排出體外。尿毒清顆粒保留灌腸降低氮質(zhì)血癥，延緩腎功能惡化，且該顆粒兼有修復腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，有利于體內(nèi)毒素的清除[17]。

尿毒清顆粒具有通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀等功效，可用于慢性腎功能衰竭，氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期、中醫(yī)辯證屬脾虛血瘀癥者。目前已有研究人員從尿毒清顆粒中提取了幾種有效的生物活性成分，包括大黃素、黃芪和丹酚酸A[18]，大黃素能調(diào)節(jié)脂多糖誘導的Toll樣受體4，降低腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6的表達。大黃素還通過抑制樹突狀細胞的分化和成熟，增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，發(fā)揮抗炎作用。黃芪兼具抗炎、抗纖維化作用，減少尿蛋白排泄，降低炎癥因子水平[19]。丹酚酸A已被證明具有血管保護作用，研究表明，含有丹酚酸A的復方丹參滴丸能預防急性冠狀動脈綜合征患者因造影劑引起的腎病，在體外具有抑制系膜細胞增殖和改善阿霉素腎病癥狀的作用[20]。

尿毒清顆粒自上市以來，越來越多的基礎(chǔ)研究和臨床研究均證實尿毒清顆粒在治療CKD的可行性，可以改善腎功能、降低蛋白尿、改善鈣磷代謝紊亂、緩解抗氧化應激及微炎性反應狀態(tài)作用，值得臨床推廣。