王居平, 楊維倫, 施 樂

(天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院, 天津, 300400)

慢性心力衰竭是因心肌病、心肌梗死、血流動力學嚴重負荷、炎癥反應等原因所致的心肌損傷，可導致心肌功能與結(jié)構(gòu)變化，最終造成心室充盈與泵血功能低下，臨床表現(xiàn)為乏力、呼吸困難與體液潴留[1]。相關調(diào)查[2]顯示，中國心力衰竭患者約400萬例，其中慢性心力衰竭的發(fā)生率約0.9%, 且5年存活率與惡性腫瘤相近。近年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象的加劇，慢性心力衰竭的發(fā)病率也隨之升高，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學主要采用利尿、強心、擴血管、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活等對癥支持方案治療慢性心力衰竭，但整體療效與安全性仍有待提高[4]。中醫(yī)認為慢性心力衰竭屬于“水腫”“喘證”“心悸”等范疇，根據(jù)不同病因施以對癥治療可以取得顯著的療效。本研究對中醫(yī)藥在慢性心力衰竭治療中的藥理機制與研究進展進行綜述。

1 病因病機

中醫(yī)學中沒有“慢性心力衰竭”的病名描述，但從臨床表現(xiàn)結(jié)合病因病機等方面發(fā)現(xiàn)本病最早記載于《內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴け哉撈吩? “心痹者，脈不通，煩則心下鼓”，其對心悸脈象的變化具有深刻認識，且脈律不齊是本病最早記載的表現(xiàn)。風、寒、濕等外感邪氣侵襲人體，抑遏陽氣，阻滯血行，隨著病程延長繼而誘發(fā)慢性心力衰竭?！端貑枴の迮K生成篇》曰: “心痹，得之外疾，思慮而心虛”、“赤脈之至也，喘而堅，診曰: 有積氣在中，時害于食”，指出憂慮傷脾，郁怒傷肝，脾失健運，肝郁氣滯，郁而化火，痰濁內(nèi)生; 而氣機受阻，血行不暢，無以養(yǎng)心而誘發(fā)慢性心力衰竭?！端貑枴づe痛論篇》曰: “勞則喘息汗出，外內(nèi)皆越……過勞耗氣，心氣不足，血不得運”，提示勞倦內(nèi)傷也是導致慢性心力衰竭的原因。葉青等[5]研究認為本病病位在心，多以心腎陽虛為本，夾雜血瘀、氣滯與痰飲。宋利芳等[6]認為本虛標實為慢性心力衰竭的病機。本虛為脾、心、腎虛，其中脾虛為發(fā)病基礎，心陽虛為發(fā)病關鍵，腎陽虛是發(fā)病要因; 標實則為水停血瘀，即本病的重要病理環(huán)節(jié)。現(xiàn)階段，專家共識意見認為慢性心力衰竭的基本病機特征為本虛標實、虛實夾雜之證，即“水”“瘀”“虛”，并得到了臨床的廣泛認可。

2 藥理機制與研究進展

慢性心力衰竭病因、病機復雜，加之臨床表現(xiàn)具有多樣性，所以中藥辨證分型與治療機制尚未明確。

2.1 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制

慢性心力衰竭發(fā)病后，壓力感受器受到心臟低排血量的刺激，繼而激活交感神經(jīng)，這種長期激活狀態(tài)能夠加快疾病的進程。同時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在慢性心力衰竭狀態(tài)下的激活速度類似于交感神經(jīng)系統(tǒng)，可進一步誘發(fā)水鈉潴留。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可促進腎素釋放，提高去甲腎上腺素的分泌量，并誘導血管加壓素、腎上腺素與醛固酮(ALD)分泌，加快心力衰竭病程[7]。謝璇等[8]通過網(wǎng)絡藥理學探討中藥苓桂術甘湯在心血管疾病治療中的潛在靶點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苓桂術甘湯對于心力衰竭的改善機制可能與抑制RAAS活性、降低AngⅡ水平、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)等有關。楊嘉豪等[9]通過建立大鼠模型觀察中醫(yī)藥對心肌組織病理形態(tài)學的影響，與模型組比較，血府逐瘀湯組、溫陽消飲組大鼠的AngⅡ水平得到了明顯改善。從體液機制來看，慢性心力衰竭的病情進展過程中，多種體液因子出現(xiàn)了明顯的變化，包括精氨酸加壓素(AVP)、抗利尿激素(ADH)、腦鈉肽(BNP)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)等。張獻獻等[10]對60例慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗患者分別應用了西藥治療以及西藥聯(lián)合中藥強心利水方治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組利鈉肽前體(NT-proBNP)水平與日尿液量均優(yōu)于西藥組。劉淑榮等[11]觀察大鼠服用西藥與中藥益氣活血利水法的AVP濃度，結(jié)果顯示，益氣活血利水法能夠降低心力衰竭大鼠的AVP水平，并通過調(diào)節(jié)AVP-V2受體-水通道蛋白2系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)而發(fā)揮改善水液潴留的功效。

2.2 炎癥反應調(diào)節(jié)機制

近年來，部分研究[12-13]認為炎癥細胞因子可通過誘導心室擴張、左室重構(gòu)收縮功能異常而導致心肌細胞凋亡與肥厚，最終造成心力衰竭。因此，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子在慢性心力衰竭中的作用也備受關注。劉巍等[14]對30例慢性心力衰竭患者應用了健脾生血片治療，相較于常規(guī)西藥組，聯(lián)合應用健脾生血片后患者的總有效率(80.00%)明顯升高，且炎癥因子TNF-α、IL-6水平明顯低于常規(guī)西藥組。王莉等[15]將240例氣虛型慢性心力衰竭患者隨機分為2組，分別采用常規(guī)西藥治療以及西藥聯(lián)合補中益氣湯治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組心功能得到有效改善，且炎癥因子TNF-α、IL-6水平低于常規(guī)西藥組。吳波等[16]對慢性心力衰竭患者應用了中藥芪參益氣滴丸治療，結(jié)果證實聯(lián)合應用芪參益氣滴丸能夠調(diào)節(jié)患者血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，減小左室舒張末徑與左室收縮末徑，改善心功能。

2.3 心室重構(gòu)調(diào)節(jié)機制

心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的基本病理機制，臨床表現(xiàn)為室壁肥厚、心室腔擴大以及心室腔出現(xiàn)幾何形態(tài)變化等。研究[17]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭進展過程中心肌細胞凋亡具有重要的作用，是心肌細胞在病理、生理狀態(tài)下發(fā)生的程序化與自發(fā)性死亡過程。慢性心力衰竭過程中，心肌細胞的不斷凋亡是導致細胞數(shù)量喪失的主要形式，目前對細胞凋亡機制的研究也成為了熱點。心肌細胞凋亡進展中，多種基因具有調(diào)控作用，且細胞凋亡與抗調(diào)亡、促凋亡基因密切相關。張葉祥等[18]對60例美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者應用茯苓溫腎膠囊治療，該組患者中醫(yī)辨證分型為陽虛水泛與氣虛血瘀型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，茯苓溫腎膠囊可以改善慢性心力衰竭患者的心功能，且該藥對心肌細胞凋亡的干預作用可能是其作用機制。畢晗等[19]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法能夠調(diào)節(jié)心肌細胞自噬，強化心肌細胞線粒體功能，影響心肌細胞凋亡途徑，即利用自噬-線粒體-細胞凋亡途徑對慢性心力衰竭發(fā)揮調(diào)控作用。心肌纖維化是指心肌組織結(jié)構(gòu)中膠原容積與膠原濃度顯著增加，是慢性心力衰竭的重要病理基礎。榮鴿璇[20]選擇98例慢性心力衰竭患者作為實驗對象，對其分別應用馬來酸依娜普利片以及馬來酸依娜普利片聯(lián)合中藥生脈飲治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合生脈飲組血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(PIIINP)、I型膠原羥基端肽(ICTP)水平明顯低于馬來酸依娜普利片組，考慮與生脈飲可以抑制心肌纖維化進程、改善心肌損傷有關。此外，心室重構(gòu)中細胞外基質(zhì)變化發(fā)揮了重要的作用，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是心室重構(gòu)時基質(zhì)降解的關鍵。MMPs屬于鋅依賴性蛋白水解酶，對于細胞外基質(zhì)成分具有特異性降解作用，繼而對慢性心力衰竭發(fā)生與進展具有直接的影響。現(xiàn)階段研究[21]已發(fā)現(xiàn)了20余種MMPs, 其中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9的表達與活性指標常用于慢性心力衰竭的基礎實驗研究中。肖曉等[22]觀察了中藥真武湯加減對慢性心力衰竭陽虛水泛證患者MMP-9及內(nèi)源性金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合真武湯加減組能夠抑制細胞外基質(zhì)(ECM)成分降解，維持MMPs與TIMPs的動態(tài)平衡，繼而改善心室重構(gòu)，這也可能是干預心力衰竭間質(zhì)重塑的主要機制之一。

2.4 氧化應激調(diào)節(jié)機制

氧化應激是指細胞中抗氧化與氧化體系的穩(wěn)定性失衡，其中促氧化系統(tǒng)占有優(yōu)勢。氧化應激對心功能進程具有直接的影響，包括鈣通道、心肌肥大、基因表達、興奮-收縮偶聯(lián)等，是慢性心力衰竭的重要發(fā)病機制。丙二醛(MDA)作為機體脂質(zhì)過氧化過程中的最終產(chǎn)物，是氧化損傷與機體活性氧(ROS)濃度的重要評估指標; 超氧化物歧化酶(SOD)是機體抗氧化損傷的主要防御力量，可以清除機體氧自由基，對于組織器官具有保護作用，即避免過氧化與自由基的損傷; 脂質(zhì)過氧化物(LPO)能夠反映機體脂質(zhì)過氧化狀態(tài)，總抗氧化能力(TAC)則反映了機體總體抗氧化功效，二者對于機體氧化應激情況具有重要的評估價值。王景[23]使用中成藥丹紅注射液治療老年慢性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液中丹參酮對還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化系統(tǒng)激活具有阻斷作用，并抑制了氧自由基生成，緩解氧自由基對于心肌細胞的脂質(zhì)過氧化損傷，調(diào)節(jié)心臟收縮與舒張功能。欒博等[24]對中藥葛根素對心力衰竭氧化應激損傷的影響機制進行了動物實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素利用上調(diào)抗氧化應激核因子E2相關因子2(Nrf2)通路而抑制了對心肌損傷所介導的氧化應激反應，繼而保護了心功能。

2.5 血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)機制

目前, ET、NO是評價內(nèi)皮功能的重要指標，而血管內(nèi)皮功能損傷在慢性心力衰竭發(fā)生與進展過程中具有重要的作用，即ET與NO水平變化將誘發(fā)或加重患者的病情。王學武等[25]采用中藥通心絡膠囊治療慢性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)該藥可以保護微血管的完整性與血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，并對動脈進行擴張，抑制了血管重構(gòu)。李成林等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中藥扶芳藤能夠上調(diào)缺氧/復氧損傷后人心內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細胞的NO水平，調(diào)節(jié)ET-1蛋白表達，繼而保證ET/NO的平衡狀態(tài)，對于保護人心內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮功能具有重要的作用。

2.6 心肌能量代謝調(diào)節(jié)機制

研究[27]發(fā)現(xiàn)，心臟長期超負荷能夠大量消耗心肌能量，致使心臟失代償而導致心力衰竭。心肌能量代謝障礙是慢性心力衰竭發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。王臻等[28]進行的大鼠模型實驗表明，中藥補陽還五湯通過調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)與功能，將腺苷酸激活蛋白激酶激活，并上調(diào)了腺苷酸激活蛋白激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體α表達，繼而改善心臟的能量代謝功能，抑制心衰進展。廖佳丹等[29]研究顯示，中藥益氣活血復方能夠提高心衰大鼠心肌線粒體肌酸激酶與蛋白表達，調(diào)節(jié)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)運穿梭效應，繼而改善心力衰竭心肌能量代謝，這也進一步驗證了益氣活血復方對于慢性心力衰竭能量代謝的改善作用。

3 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭主要根據(jù)發(fā)病病因、病機而制定方藥，臨床收效較佳[30]。目前，中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的方藥包括復方、單方、成藥等，其中治法以活血利水、益氣溫陽、化瘀通絡、養(yǎng)陰為主，涉及心、腎、脾、肺等臟器，藥物劑型主要有口服液、注射液、膠囊、片劑等。目前，中醫(yī)藥對于慢性心力衰竭的作用機制尚未完全明確。本研究對近年來中醫(yī)藥在慢性心力衰竭治療中的相關藥理機制研究進展進行了綜述，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療本病的主要機制包括逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、保護血管內(nèi)皮功能、抗氧化應激、保護心肌能量代謝、抑制炎癥反應等，且通過對慢性心力衰竭的病理與生理機制進行多方面影響，繼而發(fā)揮出治療作用。然而，現(xiàn)階段的研究樣本量偏小，加之部分設計欠嚴謹，仍需要開展大樣本量的臨床系統(tǒng)研究，以便篩選與分析中藥有效成分，明確作用靶點與機制，為中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭提供更為可靠的參考依據(jù)。