基于藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)替考拉寧臨床使用合理性Δ

吳毓婷，史天陸，馬旖旎

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

替考拉寧于2000年12月由意大利安萬(wàn)特公司引入中國(guó)市場(chǎng)，是一種多組分抗菌藥物，目前主要被廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染的治療，特別是針對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌以及腸球菌屬所致感染的療效較好[1-2]。然而，替考拉寧在臨床上的研究并不深入，目前并沒(méi)有針對(duì)替考拉寧的實(shí)用的用藥標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的用藥模式以及完善的用藥監(jiān)控評(píng)價(jià)體系[3-5]。隨著細(xì)菌耐藥問(wèn)題的日益突出[6-7]，國(guó)家相繼發(fā)布了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016—2020年)》(國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2016〕43號(hào))、《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2019〕12號(hào))等綱要文件，指出需進(jìn)一步規(guī)范抗菌藥物管理，并且制定抗菌藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則，從而減少抗菌藥物的不合理使用。因此，本研究擬結(jié)合患者及臨床實(shí)際等具體情況，同時(shí)借鑒世界衛(wèi)生組織和歐美發(fā)達(dá)國(guó)家推薦的藥物利用評(píng)價(jià)(drug use evaluation，DUE)體系和操作指南，探索建立替考拉寧的DUE標(biāo)準(zhǔn)，并基于此標(biāo)準(zhǔn)回顧性評(píng)價(jià)替考拉寧實(shí)際臨床應(yīng)用中的合理性，從而進(jìn)一步完善替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)，為今后臨床合理應(yīng)用替考拉寧提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 確定目標(biāo)藥物

目標(biāo)藥物為目前中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院在用替考拉寧注射制劑，包括：(1)注射用替考拉寧[生產(chǎn)企業(yè)：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040387；規(guī)格：0.2 g(20萬(wàn)U)]；(2)注射用替考拉寧(生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi S.p.A；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171006；規(guī)格：200 mg)。

1.2 建立替考拉寧臨床合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)細(xì)則

查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)替考拉寧及DUE標(biāo)準(zhǔn)建立的相關(guān)文獻(xiàn)，參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015年版)、《新編藥物學(xué)》(17版)、《馬丁代爾藥物大典》(原著35版，中文版)、《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》、替考拉寧藥品說(shuō)明書以及相關(guān)臨床診療指南和專業(yè)書籍，對(duì)替考拉寧臨床不合理應(yīng)用的表現(xiàn)、原因、評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法作分析評(píng)價(jià)，結(jié)合該院實(shí)際情況，初步建立替考拉寧合理用藥評(píng)價(jià)指標(biāo)，再通過(guò)專家會(huì)議討論及修訂，確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的最終內(nèi)容。

1.3 收集病例資料

病例抽取方法：在醫(yī)院病例系統(tǒng)中導(dǎo)出2018年使用過(guò)替考拉寧的出院病例，共1 657例，采取等間距隨機(jī)抽取其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：2018年內(nèi)入院及出院的患者；患者各項(xiàng)基本情況記錄齊全；有使用替考拉寧注射制劑的用藥記錄；用藥時(shí)間、療程、用法和用量等情況記錄清楚；患者病程記錄較為完整。

1.4 構(gòu)建替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)基本框架

根據(jù)美國(guó)醫(yī)院藥劑師協(xié)會(huì)(American society of hospital pharmacists，ASHP)對(duì)DUE標(biāo)準(zhǔn)的基本要求，藥物的DUE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)為醫(yī)、藥、護(hù)三方對(duì)藥物使用、藥物治療過(guò)程及用藥結(jié)果的責(zé)任，通常構(gòu)建的基本框架應(yīng)包括：藥物選擇(適宜的藥品)、藥物使用(適應(yīng)證、無(wú)禁忌證)、藥物劑量(合適的劑量、間隔及療程)、藥物相互作用(藥物之間、藥物與食物之間)、用藥準(zhǔn)備(包括準(zhǔn)備使用藥品步驟)、用藥過(guò)程(包括調(diào)配和具體用藥的步驟)、患者用藥教育(向患者介紹藥物和指導(dǎo))、藥物監(jiān)測(cè)(實(shí)驗(yàn)室及臨床監(jiān)測(cè))及用藥結(jié)果(體溫恢復(fù)正常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常及細(xì)菌培養(yǎng)陰性)等。

1.5 設(shè)計(jì)患者使用替考拉寧調(diào)查表

根據(jù)替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)，收集替考拉寧臨床使用病例，設(shè)計(jì)使用替考拉寧患者的用藥調(diào)查表，主要內(nèi)容包括：用藥患者的基本情況、患者病情診斷、替考拉寧的使用情況、同時(shí)使用其他藥物及更換藥物情況、用藥前細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果、替考拉寧治療前后及治療期間患者體溫情況、治療期間患者肝腎功能、血藥濃度及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以及不宜使用該藥的情況等10項(xiàng)。

1.6 回顧性DUE應(yīng)用

采用回顧性調(diào)查方法，參照替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所抽取的病例資料進(jìn)行相應(yīng)數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)

制定的替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)主要由用藥指征、用藥過(guò)程和用藥結(jié)果3項(xiàng)一級(jí)指標(biāo)及18項(xiàng)二級(jí)指標(biāo)組成。用藥指征主要包括替考拉寧的適用病菌和疾病、患者感染部位、感染嚴(yán)重程度及禁忌證等；用藥過(guò)程主要包括替考拉寧使用前及使用過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行的相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、用藥劑量與療程、藥物溶劑選擇、給藥途徑、聯(lián)合用藥、藥物相互作用、配伍禁忌、藥品不良反應(yīng)類型以及相應(yīng)的處理措施等；用藥結(jié)果主要包括替考拉寧使用后患者的體溫情況、所感染的細(xì)菌培養(yǎng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及其他臨床癥狀及體征的變化。

2.2 病例資料

2.2.1 患者基本情況：200例患者中，男性患者131例，女性患者69例；年齡12～91歲，將年齡段按12～60、>60～91歲分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各年齡段患者的基本情況Tab 1 General information of patients at all age groups

2.2.2 用藥科室分布：使用替考拉寧的住院患者共涉及23個(gè)臨床科室，其中外科患者85例，內(nèi)科患者115例。

2.2.3 用藥療程：患者用藥療程為1～29 d；其中，療程0～3 d者35例，占17.5%；3～7 d者72例，占36.0%；7～14 d者73例，占36.5%；>14 d者20例，占10.0%。

2.2.4 聯(lián)合用藥：200例患者中，單獨(dú)使用替考拉寧者18例；替考拉寧與1種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用者124例；替考拉寧與2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用者43例；替考拉寧與3種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用者13例；替考拉寧與4種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用者2例。

2.2.5 DUE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用結(jié)果：運(yùn)用所建立的替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行替考拉寧臨床使用的合理性評(píng)價(jià)，考查相關(guān)評(píng)價(jià)項(xiàng)目及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的符合情況，發(fā)現(xiàn)替考拉寧在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在的不足主要包括無(wú)適應(yīng)證用藥(20例，占10.0%)、未給予起始負(fù)荷量或起始負(fù)荷量不足(114例，占57.0%)、經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(55例，占27.5%)和第1次使用前48 h內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)率不達(dá)標(biāo)(149例，占74.5%)等，見(jiàn)表2。

表2 替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用結(jié)果(n=200)Tab 2 Application results of DUE criteria of teicoplanin(n=200)

3 討論

在藥物利用評(píng)估的基礎(chǔ)上，ASHP于1987年提出DUE的概念[8]。目前，由于我國(guó)除藥物臨床治療指南及藥品說(shuō)明書外，并沒(méi)有規(guī)范、具體和實(shí)用的替考拉寧應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，因此，本研究以美國(guó)DUE操作指南為標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)，查閱相關(guān)中外文獻(xiàn)，建立了替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，特殊使用級(jí)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用與管理成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理重點(diǎn)。歐洲藥品管理局于2013年重新對(duì)替考拉寧進(jìn)行了用藥評(píng)估，警示替考拉寧有引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能性，同時(shí)其僅對(duì)某些特定類型的細(xì)菌(革蘭陽(yáng)性菌)感染有效，必要時(shí)需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，且長(zhǎng)期用藥可能會(huì)引起不敏感菌的生長(zhǎng)?；颊呷艚邮茌^高起始劑量(12 mg/kg，1日2次)治療，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的用藥監(jiān)測(cè)[9-11]。

本研究通過(guò)制定替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)，并基于該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該院替考拉寧的臨床應(yīng)用合理性進(jìn)行回顧性分析評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，90%的患者符合適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，而給藥途徑、藥物溶劑選用及滴注時(shí)間等則100%符合標(biāo)準(zhǔn)。然而，評(píng)價(jià)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)諸多臨床用藥不規(guī)范及不合理的情況，例如，無(wú)適應(yīng)證給藥、用藥前細(xì)菌培養(yǎng)送檢率不足；同時(shí)，圍術(shù)期預(yù)防用藥存在著給藥時(shí)間過(guò)晚、預(yù)防性給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題。依據(jù)研究過(guò)程中觀察到的問(wèn)題，現(xiàn)提出如下替考拉寧使用改良措施及建議：(1)對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)的重視程度應(yīng)進(jìn)一步提高；(2)應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書劑量給藥，杜絕未給予起始負(fù)荷量或者起始負(fù)荷量不足的現(xiàn)象，從而保證治療效果[12]；(3)按照療程規(guī)范用藥，避免用藥療程不足或偏長(zhǎng)現(xiàn)象；(4)聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，并且進(jìn)行全程治療藥物監(jiān)測(cè)[13-14]；(5)進(jìn)一步加強(qiáng)特殊使用級(jí)抗菌藥物的管理，嚴(yán)格替考拉寧的用藥審批，完善其使用流程。要做到上述各點(diǎn)，需進(jìn)行抗菌藥物合理應(yīng)用知識(shí)的宣傳與培訓(xùn)，加強(qiáng)臨床用藥相關(guān)部門的溝通協(xié)作，完善替考拉寧臨床合理應(yīng)用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系[15]。

由于時(shí)間有限，本研究目前未能就擬定的替考拉寧DUE標(biāo)準(zhǔn)邀請(qǐng)全國(guó)范圍內(nèi)抗感染管理的權(quán)威醫(yī)師及藥師進(jìn)行廣泛的專家循證，因此，該DUE標(biāo)準(zhǔn)仍然有待后期深入的修訂和完善。綜上所述，DUE作為臨床藥師開(kāi)展臨床藥學(xué)服務(wù)的良好工具之一，對(duì)臨床正確掌握藥品的給藥指征、用法與用量及給藥療程等方面具有重要的參考意義[16]。在臨床實(shí)際使用過(guò)程中，應(yīng)不斷完善替考拉寧的合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，為臨床用藥安全提供更好的保障。