余萍萍 唐勇 馬雅瓊 馬博清

作為最常見的慢性疾病之一的2 型糖尿病已成為一個重要的、全球范圍內的衛(wèi)生保健問題，近年來，2 型糖尿病患病率呈逐年上升趨勢。糖化血紅蛋白（HbA1c）雖然能夠反應糖尿病患者近3 個月血糖的平均水平，但它不能夠真實反應血糖波動大的患者實際血糖情況，尤其是對于妊娠、貧血、肝腎功能不全的糖尿病患者，干擾因素偏多。重要的是，即使這些干擾條件都不存在，HbA1c 測定結果有時可能無法準確反映平均葡萄糖[1]。自我血糖監(jiān)測（Self monitoring blood glucose，SMBG）有明顯的局限性，它需要通過頻繁的采取指尖血獲得血糖數據，并且只提供單一的“時間點”測量，無法提供葡萄糖水平變化的方向或速率。因此，單獨使用SMBG 數據可能導致臨床決策錯誤。此外，通過SMBG 獲取葡萄糖數據依賴于患者自我監(jiān)控的意愿，無法得知其是否在夜間發(fā)生無癥狀性低血糖。在臨床試驗中，低血糖的鑒別與時間范圍的測量同樣重要。動態(tài)血糖監(jiān)測系統（Continious glucose monitoring system，CGMS）通過量化血糖漂移的時間和幅度提供了另一種評估血糖控制情況的方法[2]。因此，CGMS 能夠更加準確地反映患者實際血糖水平，彌補了糖化血紅蛋白HbA1c 及SMBG 的缺陷。

1 動態(tài)血糖監(jiān)測系統相關指標

動態(tài)血糖監(jiān)測技術極大地擴展了評估一天范圍內血糖控制的能力，并對目標范圍內，高于目標范圍及低于目標范圍血糖的時間進行了量化，這些都為調整日常治療決策提供了關鍵的數據輔助。傳感器精度的提高、更大的方便性和易操作性，以及醫(yī)保報銷范圍的不斷擴大，使得CGMS 的應用日益廣泛[3]?，F如今，國內市場上主要有兩種動態(tài)血糖監(jiān)測儀，分別為美敦力和雅培瞬感血糖儀，使用CGMS 監(jiān)測全天血糖情況，兩種血糖儀的區(qū)別在于美敦力記錄器每5min 檢測1 次組織間液的葡萄糖，全天共記錄288 次血糖值，同時可記錄患者進餐、活動、服藥及睡眠等情況，每天至少錄入4 次末梢血糖加以校正；而雅培血糖儀每15min 記錄1次組織間液的葡萄糖，但無需指尖血糖校正，全天共監(jiān)測96 次血糖值，其中前者瞬感血糖儀直接計算出TIR 及CV，而后者僅有TIR 值。無論哪一種血糖儀，監(jiān)測完畢后導出血糖數據可計算儀器所測血糖值的平均值（Mean of blood glucose，MBG）、M 值（M-value）、血糖值的變異系數（CV）、標準差（Standard deviation of blood glucose，SDBG）、最大血糖波動幅度（LAGE）、低血糖系數（Low blood glucose index，LBGI）、高血糖系數（High blood glucose index，HBGI）、血糖風險評估（Glycemic risk assessment diabetes equation，GRADE）、日均風險值（Average daily risk range，ADRR）、平均血糖波動幅度（Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、日間血糖平均絕對差（Mean of daily difference，MODD）等[4]，為之后進一步的臨床研究提供了有力依據。

大量研究證實，CGMS 能夠對血糖控制情況進行準確的評估，并且也是監(jiān)測單純糖尿病及2 型糖尿病終末期腎病透析患者實時血糖濃度的可靠指標。與動態(tài)血糖監(jiān)測相關的一個非常有趣的案例[5]是，一位65 歲經常吸煙、飲酒的男性，在HbA1c 正常，沒有確診糖尿病的情況下出現了蛋白尿、低蛋白血癥和高血壓。腎活檢結果顯示系膜區(qū)彌漫性增加、間質纖維化和動脈硬化，這與糖尿病腎病的腎臟變化一致。但讓人意外的是，其動態(tài)血糖監(jiān)測系統的結果顯示，每日血糖濃度的變化符合糖耐量減低的診斷標準。這項案例一方面證實，使用CGMS 能夠發(fā)現HbA1c 正常，但糖耐量降低的患者，另一方面反應除了確診的糖尿病，糖耐量降低也同樣會導致糖尿病腎病，由此可推斷導致糖尿病腎病的不是確診的某一型糖尿病引起的，而可能與高血糖或血糖波動有關，并且，使用CGMS 有利于隱匿性糖尿病的識別。雖然上述患者沒有從明顯的蛋白尿恢復到早期的蛋白尿，但使用CGMS 技術獲得的信息可能有助于其他類似患者早期準確診斷和治療糖尿病。

目標范圍內血糖時間（Time in range，TIR）是在CGMS 中，患者血糖在標準范圍持續(xù)的時間與總時間的百分比。一項CGMS 相關研究結果表明[6]，廣泛的血糖變異性與微血管并發(fā)癥無關，平均血糖水平升高及處于高血糖時間較長的患者患微血管并發(fā)癥的機率是增加的。因此，降低平均血糖水平和減少高血糖所需的時間，控制血糖在目標范圍內以預防未來微血管病變是很重要的。過去僅有2017年的3篇文章支持使用系統方法進行CGM 數據評估[2，7，8]。2019年2月，糖尿病先進技術與治療（The advanced technologies & treatments for diabetes，ATTD）大會召開了一個由糖尿病患者和具有CGM 專業(yè)知識的臨床醫(yī)生和研究人員組成的國際小組會議，該會議對連續(xù)血糖監(jiān)測數據中目標范圍時間相關內容達成了共識，其中包括血糖切點，即1 型和2 型糖尿病患者的血糖切點目標范圍為70～180mg/dl（3.9～10.0mmol/L），妊娠期血糖切點目標范圍為63～140mg/dl（3.5～7.8mmol/L）。對于一般1 型及2 型糖尿病患者目標范圍內血糖時間百分比應大于70%，然而，有大量研究證實血糖控制過分嚴格會增加低血糖風險，因此對于高齡、與妊娠相關糖尿病、及低血糖風險較高的人群TIR應降低到50%，TBR（Time below range，TBR）應小于1%。對于TIR 與Hbalc 的關系，該會議總結了HbA1c 中心試驗數據庫的4 個隨機對照試驗，共545 名1 型糖尿病患者試驗數據，得出70%和50%的TIR[70～180mg/dl（3.9～10.0mmol/L）]分別與約7%（53mmol/mol）和8%（64mmol/mol）的糖化血紅蛋白有強烈的對應關系。TIR 增加10%（每天2.4h），對應于HbA1c 減少約0.5%（5.0mmol/mol）[3]。

CGMS 中無論以何種形式，何種方式得到的血糖數據都是為了更好的體現患者實際血糖水平，這在減少患者痛苦的基礎上，不但給臨床指導調整治療方案、研究血糖波動及穩(wěn)定性等，對糖尿病相關并發(fā)癥提供了切實可靠的的臨床數據資料，也為廣大糖尿病患者相關并發(fā)癥合理、高效的治療提供了有利的技術支持。

2 糖尿病性腎病及其相關影響因素的研究進展

由于糖尿病患者的增加，糖尿病腎病人數逐年攀升，糖尿病腎病是導致終末期腎病甚至透析的主要原因，隨之而來的心理以及經濟負擔，大大降低了糖尿病患者生活質量及遠期生存率。腎臟是機體內部的重要器官，它通過生成尿液來清除體內代謝產物和一些有毒、有害物質，同時又擁有重吸收功能來保留水份和一些營養(yǎng)成分，也是人體一些激素的降解場所以及腎臟之外某些物質的靶器官。腎臟的這些功能，維持了人體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，使物質交換及利用能夠有秩序進行。腎臟內含有豐富的血管，承載著人體復雜的代謝清除等功能。了解糖尿病腎病相關影響因素，從根源上預防及治療是獲得高療效的基礎。

2.1 血糖波動與2 型糖尿病腎病急性葡萄糖漂移引起的氧化應激比2 型糖尿病患者的持續(xù)高血糖更為嚴重。血糖控制不良的患者，平均血糖（以HbA1c表達）和短期血糖變異性（以2hPG-FPG 表達）可增加CKD 的風險。當血糖控制在目標HbA1c 值（7.0%）以內時，短期血糖變異可能不會繼續(xù)影響腎功能的變化，這表明短期HbA1c 達標情況下的血糖波動對糖尿病腎病的影響相對較小。一項2002～2014年回顧性分析1 628 例患者血糖負荷和腎功能關系的研究發(fā)現[9]，糖尿病患者腎小球濾過率的降低與HbA1c 的變異性密切相關，而與其平均值無關，這一發(fā)現強調了血糖穩(wěn)態(tài)在糖尿病長期治療中發(fā)揮關鍵作用。

通常在糖尿病相關慢性腎臟?。–hronic kidney disease CKD）發(fā)展到第4 和第5 階段時出現胰島素代謝異常及腎臟胰島素清除率降低，這類患者的葡萄糖代謝，尿毒素、長期慢性炎癥、內臟脂肪蓄積、氧化應激反應、代謝性酸中毒和維生素D 缺乏均會影響胰島素信號傳導，并誘導胰島素抵抗。這可能在一定程度上能夠解釋終末期腎病患者在透析前血糖持續(xù)偏高，胰島素加量后降糖效果不明顯，而透析后患者血糖持續(xù)偏低，降糖藥物持續(xù)減量的現象。反之，透析前后所引起的大幅度的血糖波動又會在一定程度上加重腎損害，便進入了一個惡性循環(huán)。此外，糖尿病腎病患者可能通過改變降糖藥物的清除率、減少腎臟糖異生和減緩反調節(jié)反應來促進低血糖[10]。因此，CKD 患者高血糖的藥理學治療也需要個體化，因為它不僅受到胰島素抵抗和葡萄糖代謝的改變和高低血糖急劇波動風險的影響，而且還受到藥物代謝的改變和對降糖藥物腎作用。一旦腎功能開始惡化，血糖控制的目標需要經常修改和調整，對降糖藥物的管理需要經常改變和/或調整劑量。而動態(tài)血糖監(jiān)測系統則為這類患者相關臨床決策提供了更加準確、便捷的事實依據。

2.2 同型半胱氨酸及維生素D 與2 型糖尿病腎病

2.2.1 同型半胱氨酸與糖尿病性腎病 糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是一種復雜的多基因疾病，DNA 甲基化是近年來發(fā)現的一種重要的表觀遺傳學修飾途徑。DNA 甲基化研究是了解表觀遺傳病變化的最好途徑，也是遺傳研究的重要熱點。全基因組相關研究（The genome-wide association study，GWAS）發(fā)現，非裔美國人和西班牙裔美國人糖尿病合并腎病患者與單純糖尿病患者在187 個基因的甲基化方面存在差異[11]。甲基四氫葉酸還原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代謝中的關鍵物質，也是甲基化（為DNA 甲基化提供一個碳自由基的反應）中的關鍵催化酶。MTHFR 啟動子去甲基化會影響MTHFR 的活性，導致Hcy 代謝阻滯。有研究表明[12]，臨床糖尿病腎病組MTHFR 啟動子去甲基化狀態(tài)明顯弱于單純糖尿病組，且前者血清Hcy 水平明顯高于后者，提示MTHFR 啟動子去甲基化可能與DN 的發(fā)病有關。這表明環(huán)境因素對基因甲基化修飾影響可以是一種代償反應，也可以是一種損害甚至致病作用。表觀遺傳學的DNA 修飾擁有潛在的可逆性，這為今后的基因組治療提供了有力的依據，并可能在一定程度上防止腎功能的惡化。

2.2.2 維生素D 與2 型糖尿病腎病 全球范圍內約30%～50%的人被認為維生素D 水平低，維生素D缺乏被認為是世界范圍內的全球健康問題。維生素D 缺乏不僅會增加佝僂病和骨折的風險，同時還與高血壓、癌癥和心血管疾病有關。此外，維生素D 水平還與糖尿病和慢性腎病有關。在糖尿病患者中，維生素D 與胰島素的分泌、抵抗以及β 細胞功能障礙有關。雖然有研究表明[13]在1 型糖尿病中，高劑量補充維生素D 能夠使DKD 的發(fā)病率降低，并改善糖尿病腎病的分期。但是，關于恢復正常的維生素D 水平是否會改變糖尿病和慢性腎病的發(fā)生發(fā)展，仍需要大量有足夠樣本量、研究周期和最佳劑量的維生素D 補充的臨床試驗研究證實。此外，維生素D 在腎素-血管緊張素系統、炎癥級聯反應以及血管系統[14]方面同樣也發(fā)揮著不同程度的作用。其中，其對RAAS 系統的影響可能與低水平的1，25（OH）2D 促進腎素的生成，激活RAAS 系統，最后，血管緊張素Ⅱ抑制血管和骨骼肌組織中胰島素的作用，導致葡萄糖攝取受損，血糖升高有關。一項大劑量腸外維生素D 治療糖尿病腎病患者的研究證實，大劑量的肌肉注射維生素D （50 000IU），可顯著升高血清高密度脂蛋白水平，并可減少尿蛋白[15]。

2.3 脂類相關因子與2 型糖尿病腎病

2.3.1 脂聯素與2 型糖尿病腎病 脂聯素是一種具有胰島素增敏、抗炎和血管保護作用的多功能脂肪因子，實驗研究表明脂聯素通過腺苷單磷酸活化蛋白激酶激活在腎小球和腎小管中調節(jié)氧化應激和炎癥通路。因此，脂聯素在預防糖尿病腎病進展中具有治療意義。一項長達11年針對糖尿病腎病患者所進行的前瞻性隨訪研究結果表明，脂聯素與腎功能有關，可預測腎功能進展[16]。

2.3.2 鳶尾素與2 型糖尿病腎病 鳶尾素最初是在2012年1月以運動后肌肉產生的肌動蛋白形式由Bostrom 以及他的同事發(fā)現的。這種肌動蛋白的分泌依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（PPARGC1A）轉錄輔激活物。PGC-1α是一種多功能轉錄輔因子，參與葡萄糖/脂肪酸代謝、線粒體功能和線粒體生物合成[17]。最近的研究表明，鳶尾素在人體中除了扮演機動蛋白的角色，還是一種脂肪因子，白色脂肪組織也能夠分泌鳶尾素，因此其具有防止肥胖和胰島素抵抗的潛力。尤其是在腎功能不全的2 型糖尿病患者循環(huán)鳶尾素明顯降低，以5 期CKD 患者循環(huán)鳶尾素降低最為明顯。一方面，在晚期CKD 中尿毒癥相關毒素的積累可能會損害心肌細胞和脂肪細胞的表達和分泌，導致循環(huán)鳶尾素水平降低；另一方面，“營養(yǎng)不良-炎癥綜合征”與晚期CKD 患者脂肪質量降低，常繼發(fā)于腎功能下降，可能是循環(huán)鳶尾素減少的基礎[18]。

2.4 炎性因子與2 型糖尿病腎病2 型糖尿病發(fā)病機制復雜，占糖尿病患者的大多數，糖尿病腎病是臨床慢性腎功能衰竭的常見病因之一。C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥介質在在全身炎癥反應中發(fā)揮促進炎癥反應、調節(jié)患者免疫和炎癥反應系統等保護作用的同時也影響著糖尿病腎病的進展，炎癥系統過度反應在糖尿病腎病中起著重要的致病作用。IL-6 的主要作用是調節(jié)免疫系統，在炎癥反應中傳遞重要信息。TNF-α 可增強DM 患者細胞對炎癥反應的應激反應，導致胰島素抵抗，加速腎損傷[19]。有研究表明短暫高糖刺激可通過組蛋白修飾誘導大鼠腎小球系膜細胞持續(xù)分泌炎癥因子[20]，這印證了除自身正常產生的炎癥因子，短暫高血糖刺激持續(xù)增加的炎癥因子產物會進一步加重胰腺及腎臟功能損害。而高濾過或高血糖引起的細胞因子分泌增加可能通過激活有害的促炎癥途徑（如巨噬細胞外滲、凋亡和纖維化）促進腎損傷。

2.5 其他代謝指標與2 型糖尿病腎病

2.5.1 尿酸與2 型糖尿病腎病 尿酸在超過其水可溶性點（0.404mmol/L）時積聚，并受嘌呤代謝缺陷、尿酸生產過?；蚺懦霾蛔愕榷喾N因素影響。由于溶解度低，過多的尿酸會導致關節(jié)和組織中結晶和積聚，導致關節(jié)炎和痛風。此外，尿酸增加氧化應激，促進炎癥并激活RAAS。因此，高尿酸水平與代謝、心血管和腎臟異常有關，從而有助于DN 的發(fā)生和進展。與痛風性關節(jié)病的發(fā)病機制相似，高尿酸水平可降低尿pH 值，使得尿酸在腎單位集合管中結晶和沉積，尿酸晶體粘附在腎上皮細胞上，誘導炎癥，降低GFR，增加腎結石形成的風險。因此，降低尿酸可減輕CKD 腎小球內高壓帶來的血流動力學損傷和炎癥反應，從而進一步保護腎功能。

2.5.2 胱抑素C 與2 型糖尿病腎病 半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）是一種低分子量的蛋白，被認為是腎小球和腎小管損傷的標志物。它被腎小球濾過，主要被近端腎小管細胞吸收，在腎功能正常的情況下不會出現在尿液中。其水平不受腎臟因素、炎癥、感染、肝病、飲食因素或可能影響產量的體質因素的影響。盡管血清肌酐已成為腎功能最常用的血清標志物，但單純憑借血清肌酐可能不可靠，因為它經常受到肌肉質量、年齡、性別和血清肌酐的異常腎小管調節(jié)的影響，從而導致GFR 的高估。與血清肌酐和GFR 相比，使用血清胱抑素C 水平具有一些優(yōu)勢，因為血清胱抑素C 水平與年齡、性別、肌肉質量和腎小管分泌無關。有研究表明[21]，胱抑素C 在不同程度尿蛋白組也存在著差異，其中大蛋白尿組胱抑素C 的平均值明顯高于正常白蛋白尿組，而微量白蛋白尿組胱抑素C 的平均值明顯高于正常白蛋白尿組，這提示胱抑素C 不僅僅用于早期糖腎監(jiān)測，還可能應用于糖腎嚴重程度分級。這也在最近的一項研究2 型糖尿病的腎進展與終末期腎病的研究中得到證實[22]。尿胱抑素C 是2 型糖尿病CKD 進展的獨立預測因子[23]。

綜上，動態(tài)血糖監(jiān)測系統以其實時、高效性逐漸被大家熟知及使用，而影響糖尿病性腎病的相關因素有很多，早期發(fā)現，早期干預及治療能夠延緩糖尿病腎病的進展，減少不良結局發(fā)生。最近，有人研究并發(fā)表了TIR 水平與糖尿病性視網膜病變及頸動脈內中膜厚度之間的相關性[24，25]，證實動態(tài)血糖監(jiān)測評價的TIR 與2 型糖尿病的視網膜病變及頸動脈內中膜厚度有關，因此，我們大膽推測動態(tài)血糖監(jiān)測中的TIR 水平在糖尿病腎病嚴重程度及預測價值方面也有著密不可分的相關性，但這仍需大量大數據的相關試驗證實。