固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白在前列腺癌中的研究進展*

陳璐瑤，郭亞萍，張翟軼，鄭 紡，汪 濤，彭雁飛

（天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

前列腺癌是男性中最常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與年齡、飲食、生活方式等因素密切相關。近年來隨著中國生活水平的不斷提高，人口老齡化以及生活方式的西化，中國前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]，因此尋找治療前列腺癌的有效靶點是目前的研究熱點之一。

1 脂代謝紊亂是前列腺癌的重要特征之一

脂代謝紊亂是前列腺癌的一個標志性特征。越來越多的研究表明，與正常前列腺組織相比，前列腺癌中脂肪酸合成以及膽固醇蓄積相關酶的表達顯著升高[3-4]。這些酶包括脂肪酸合成酶（FASN）、ATP 檸檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）和3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A 還原酶（HMGCR）。這些酶的過表達能夠在細胞內(nèi)蓄積中性脂質，為腫瘤細胞提供所需能量，誘導其增殖、遷移和侵襲[5]。因此，抑制脂代謝紊亂可能是治療前列腺癌的有效方式。

2 SREBPs 是調(diào)節(jié)脂類代謝的關鍵轉錄因子

SREBPs 作為關鍵的轉錄調(diào)控因子，能夠調(diào)控脂質合成相關的基因表達。SREBPs 在未激活時結合在細胞的內(nèi)質網(wǎng)（ER）上，在激活時SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）能夠與SREBPs 結合并將其非活性前體從內(nèi)質網(wǎng)轉移到高爾基體，進入高爾基體后會被膜結合轉錄因子site1 蛋白酶（S1P）和膜結合轉錄因子site2 蛋白酶（S2P）兩次水解，這一過程產(chǎn)生的SREBPs 的可溶性N 端水解產(chǎn)物會形成同源二聚體進入細胞核，與靶基因的啟動子相結合，從而誘導靶基因的轉錄激活[6-7]。

SREBPs 具 有SREBP1a、SREBP1b 和SREBP2三種亞型，它們在脂質代謝過程中的調(diào)節(jié)作用各不相同。SREBP1a 和SREBP2 對細胞內(nèi)膽固醇含量敏感，它們的裂解激活受到細胞內(nèi)固醇水平的調(diào)節(jié)，而SREBP1c 的轉錄水平則主要受到胰島素的調(diào)控[8]。SREBP1a 在特定組織如小腸上皮細胞、心臟細胞、巨噬細胞和骨髓樹突狀細胞中高表達，并在細胞中誘導脂質合成，SREBP1c 在大多數(shù)組織中表達，在脂肪生成器官（如肝臟）中發(fā)揮脂肪酸和甘油三酯的營養(yǎng)調(diào)控作用，而SREBP2 在各組織中主要調(diào)控固醇代謝相關基因的轉錄[6]。

3 SREBPs 在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用

與其他腫瘤主要依賴糖代謝提供能量不同，前列腺癌細胞主要依賴于脂代謝維持各種生理活動，而SREBPs 作為脂代謝過程中的關鍵轉錄因子，多項研究表明SREBPs 對前列腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要影響。

首先，研究表明SREBPs 的表達水平在前列腺癌中較正常前列腺組織高，Huang 等分析了SREBP1在正常前列腺組織和不同Gleason 評分的前列腺癌組織中的表達情況，發(fā)現(xiàn)與正常/良性前列腺組織相比，前列腺癌中SREBP1 的表達顯著升高，并且其表達水平與Gleason 等級呈正相關[9]；Li 等人報道SREBP2 在高病理等級和轉移性前列腺癌中高表達，并與前列腺癌的不良預后相關[10]；Chen 等利用基因探針富集分析驗證在PTEN、PML 雙缺失的前列腺癌中SREBP 家族轉錄因子激活的基因集的表達明顯上調(diào)[11]。

其次，SREBPs 可以通過多種機制促進前列腺癌進程。研究發(fā)現(xiàn)SREBP1 能夠通過誘導雄激素受體（AR）、FASN 和NADPH 氧化酶5（Nox5）的表達，促進人前列腺腫瘤的生長、遷移、侵襲，并支持去勢抵抗性前列腺癌的形成，這表明SREBP1 可能通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)AR 信號通路、內(nèi)源性脂類合成以及細胞內(nèi)活性氧族（ROS）的水平促進前列腺癌的病理進程[9]。此外，過表達SREBP2 也可顯著增加LNCaP 前列腺癌細胞的侵襲和遷移，而敲除SREBP2 后，CWR22Rv1 和C4-2B 前列腺癌細胞的侵襲和遷移能力均顯著下降[10]。同時，研究發(fā)現(xiàn)SREBP2 與c-Myc 癌基因表達呈顯著正相關，并通過直接與c-Myc 啟動子區(qū)5′端的SREBP2 結合元件相互作用，誘導c-Myc 活化，從而促進癌細胞的干性和轉移，這揭示了SREBP2 在誘導干細胞樣表型和前列腺癌轉移中的相關作用機制[11]。

除此以外，在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用的雄激素信號通路與SREBPs 介導的信號通路之間也存在著串話（Crosstalk）。Hashimoto M 等人發(fā)現(xiàn)細胞色素CYP3A 的缺失能夠通過激活AR，誘導SCAP 表達，從而激活SREBP2，促進內(nèi)源性膽固醇的合成，促進前列腺癌細胞生長[12]。以上研究表明，SREBPs 在前列腺癌進程中扮演重要角色，它可以通過參與不同的作用機制，促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。

4 SREBPs 是治療前列腺癌的潛在靶點之一

SREBPs 作為脂類代謝過程中的重要調(diào)控因子，能夠促進前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。近年來的研究表明，SREBPs 可能是治療前列腺癌的有效靶標。Krycer 等報道樺木腦和生育三烯醇可以通過抑制SREBP2 的活性，降低細胞內(nèi)膽固醇水平，從而抑制前列腺癌細胞的活力[13]。Liu 等報道利用鵝脫氧膽酸（CDCA）激活法尼酯X 受體（FXR），能夠降低細胞中SREBP1 的表達，進而抑制前列腺癌細胞的增殖[14]。Li 等人發(fā)現(xiàn)miRNA-185 和miRNA-342可以通過抑制SREBP1 和SREBP2 的表達，下調(diào)其靶基因（包括FASN 和HMGCR）來減少前列腺癌細胞脂肪和膽固醇的生成，從而抑制前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲以及前列腺異種移植瘤的生長[15]。研究人員也探討了SREBPs 的抑制劑Fatostain 在前列腺癌治療中的可能作用，發(fā)現(xiàn)Fatostain 可以通過阻斷SREBPs 調(diào)控的代謝通路和雄激素（AR）信號網(wǎng)絡抑制前列腺癌細胞的生長[16]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)atostain 和多西他賽聯(lián)合應用對前列腺癌細胞，尤其是對P53 突變的癌細胞的增殖抑制和凋亡誘導作用更強[17]。上述研究均表明，SREBPs 可能是前列腺癌治療的有效靶點。

5 中醫(yī)藥靶向SREBP 治療前列腺癌的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)藥資源是中國傳統(tǒng)醫(yī)學的寶貴財富，對于它的開發(fā)利用是目前研究的熱點之一。在前列腺癌的治療方面，Liu 等人在評估中藥使用與前列腺癌患者生存率的關系中發(fā)現(xiàn)補充中藥治療能夠提高患者生存率[18]。一些中藥單體，如黃芪甲苷能夠通過內(nèi)質網(wǎng)應激途徑誘導前列腺癌細胞凋亡，抑制癌細胞增殖[19]；雷公藤可以抑制前列腺癌耐藥性的產(chǎn)生[20]；紫草素通過降低LNCaP 和22RV1 前列腺癌細胞中AR 的表達抑制癌細胞的生長[21]，這些研究均表明中醫(yī)藥在治療前列腺癌上可能具有廣闊的應用前景。

此外，多項研究表明中醫(yī)藥以SREBPs 為作用靶點治療脂代謝紊亂疾病也具有獨特的優(yōu)勢。有文獻提出柴胡理中湯和苓桂術甘湯能夠抑制SREBPs及膽固醇從頭合成的關鍵酶HMGCR，在治療非酒精性脂肪肝中起到積極的作用[22-23]；龍膽瀉肝湯加減也能夠通過抑制SREBP1c 及其下游基因的表達，降低肝臟中脂肪合成，緩解大鼠中奧氮平誘導的脂肪肝[24]。上述文獻表明傳統(tǒng)中藥方劑能夠靶向SREBPs治療脂代謝紊亂相關疾病。

目前尚未見中藥方劑通過靶向SREBPs 抑制前列腺癌的相關報道。然而，在對中藥方劑用藥規(guī)律進行分析時發(fā)現(xiàn)，在上述靶向SREBPs 治療脂代謝紊亂疾病的方劑中用到的一些主要藥物如茯苓、甘草、白術、澤瀉、生地、黨參、川芎和人參等（表1），都是1979 年至2016 年間，治療前列腺癌臨床方劑中出現(xiàn)頻次25 次以上的中藥[25]。因此，綜合上述文獻，提示這些臨床治療前列腺癌的常用藥物有可能通過靶向SREBPs 抑制前列腺癌的進展，但仍需要進一步實驗驗證，尋找和優(yōu)化通過抑制SREBPs 治療前列腺癌的有效中藥方劑或藥物配伍，這些研究將為前列腺癌治療提供新的思路。

表1 治療脂代謝紊亂的常用中藥方劑

6 結語

SREBPs 作為脂代謝過程中的關鍵調(diào)控因子，對維持體內(nèi)脂代謝穩(wěn)態(tài)具有重要作用。在前列腺癌中SREBPs 的表達增加，促進前列腺癌的生長、侵襲和轉移。文獻表明SREBPs 可能是治療前列腺癌的一個有效靶點。目前，靶向SREBPs 治療前列腺癌的研究尚不全面，在臨床方面也未能做到系統(tǒng)的應用。中醫(yī)藥以其特有的優(yōu)勢，在癌癥治療方面的作用已成為近年來的研究熱點之一，尋找靶向SREBPs 治療前列腺癌的中藥方劑或單體配伍可能會為前列腺癌的臨床治療提供新的思路和方向。