胃潰瘍是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，出血是其常見(jiàn)并發(fā)癥[1-2]。胃潰瘍出血病情急驟，病死率高，因此及時(shí)采取正確有效的治療方法至關(guān)重要。目前對(duì)于胃潰瘍出血患者的常規(guī)治療包括緩解癥狀、促進(jìn)潰瘍愈合、防止并發(fā)癥、預(yù)防復(fù)發(fā)，給予抑酸藥物、黏膜保護(hù)劑，根除幽門(mén)螺桿菌等。質(zhì)子泵抑制劑是臨床抑酸藥物的首選，其臨床療效確切。康復(fù)新液的主要成分是多元醇類(lèi)及肽類(lèi)活性物質(zhì)，具有加快壞死組織脫落，促進(jìn)黏膜組織修復(fù)的作用[3-4]。在國(guó)內(nèi)，目前康復(fù)新液已在消化系統(tǒng)疾病中廣泛應(yīng)用，并取得了較好的療效。本研究探討了艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新液對(duì)胃潰瘍出血患者的臨床療效，旨在為臨床尋找更好的治療方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年8月在漣水縣人民醫(yī)院接受治療的94例胃潰瘍出血患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組中男24例，女23例，年齡22～60歲，平均年齡(30.12±4.6)歲，胃潰瘍出血至就診時(shí)間為2～8 h，平均(4.93±1.76)h，體質(zhì)量45～75 kg，平均(55.42±10.47)kg；觀察組中男23例，女24例，年齡22～60歲，平均年齡(30.6±5.2)歲，胃潰瘍出血至就診時(shí)間為2～8 h，平均(4.78±1.55)h，體質(zhì)量45～75 kg，平均(56.42±12.21)kg。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范(2013年，深圳)》[5]以及《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院前兩周內(nèi)未接受抑酸、抗生素以及其他胃潰瘍藥物的治療；(3)患者或家屬均知情同意；(4)有能力和時(shí)間接受相應(yīng)檢查，配合研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期及哺乳期患者；(2)嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(3腫瘤患者；(4)對(duì)艾司奧美拉唑、康復(fù)新液過(guò)敏或不良反應(yīng)嚴(yán)重者；(5)伴幽門(mén)梗阻、穿孔、活動(dòng)性大出血(出血量>500 mL)的患者；(6)伴有精神疾病或認(rèn)知障礙者；(7)嚴(yán)重貧血(血紅蛋白<60 g/L)或凝血功能障礙者[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 兩組入院后均接受禁食、擴(kuò)容、吸氧和糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對(duì)照組采用艾司奧美拉唑鎂腸溶片治療(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046380，20 mg/片，每次1片，每日2次)，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021834，100 mL/瓶，每次10 mL，每日3次)，兩組的療程均為4周。胃潰瘍出血控制后，均要求患者規(guī)律飲食，合理運(yùn)動(dòng)，觀察患者病情及藥物不良反應(yīng)，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情有較大波動(dòng)者應(yīng)積極給予相應(yīng)治療，終止臨床實(shí)驗(yàn)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)方法 觀察兩組患者治療前后胃潰瘍愈合情況，以及胃黏膜和潰瘍周邊黏膜表面胃小凹和微血管形態(tài)，此檢查均由同一位內(nèi)鏡醫(yī)師(副主任醫(yī)師)完成。分別取兩組治療前后相同部位潰瘍附近的黏膜組織，一份進(jìn)行Masson和免疫熒光染色，分別測(cè)定并計(jì)算膠原纖維沉積面積和Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值，另一份采用ELISA法測(cè)定羥脯氨酸含量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 短期止血效果比較 觀察兩組的止血時(shí)間及短期內(nèi)止血效果，依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》[8]中對(duì)胃潰瘍出血患者的短期內(nèi)止血效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)完全止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀完全消失，血壓和心率均正常，胃鏡下無(wú)出血病灶；(2)基本止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀消失，大便顏色明顯淡化，由黑轉(zhuǎn)黃，趨于正常，血壓和心率在正常范圍內(nèi)，胃鏡下出血病灶范圍減少；(3)未止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀無(wú)減輕，胃鏡下出血病灶無(wú)變化，嚴(yán)重者伴有失血性休克及其他循環(huán)系統(tǒng)衰竭癥狀?？傆行?(完全止血+基本止血)患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4.2 胃鏡下潰瘍愈合情況 依據(jù)Takemoto等[9]的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效4類(lèi)：(1)痊愈 潰瘍消失或形成瘢痕，無(wú)炎性反應(yīng)；(2)顯效 潰瘍消失，但炎性反應(yīng)無(wú)改善；(3)有效 潰瘍面積縮小超過(guò)1/2；(4)無(wú)效 潰瘍無(wú)變化或面積縮小未及1/2。總有效率為=(痊愈+顯效)患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4.3 胃小凹和黏膜微血管形態(tài)改善情況 在放大內(nèi)鏡(GIF-HQ290型內(nèi)鏡，日本Olympus公司)下觀察胃小凹的基本形態(tài)，分為6類(lèi)：A型為圓點(diǎn)狀，B型為線狀，C型為稀疏而粗大的線狀，D型為斑塊狀，E型為絨毛狀，F(xiàn)型為顆粒狀隆起或出現(xiàn)不規(guī)則粗亂的毛細(xì)血管[10]。其中A型多為正常胃黏膜，B型多為慢性淺表性胃炎，本文主要計(jì)算A型和B型胃小凹所占比例。微血管網(wǎng)分為：未見(jiàn)微血管網(wǎng)、規(guī)則微血管網(wǎng)、不規(guī)則微血管網(wǎng)、粗大微血管網(wǎng)[9]。其中正常胃微血管網(wǎng)主要表現(xiàn)為規(guī)則微血管網(wǎng)，本研究主要計(jì)算規(guī)則微血管網(wǎng)所占比例。

1.4.4 再生黏膜組織學(xué)成熟度 治療前和治療4周后，分別于胃鏡下取相同部位潰瘍附近的黏膜組織，對(duì)再生黏膜組織學(xué)成熟度進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]：石蠟包埋組織，Masson法染色，測(cè)定并計(jì)算潰瘍黏膜的膠原纖維沉淀面積，免疫熒光染色法測(cè)定并計(jì)算Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值，均使用Image-ProPlus 7.0軟件進(jìn)行圖像數(shù)值分析。將胃黏膜組織制成勻漿，置于-20 ℃至少24 h，2次凍融以破壞細(xì)胞膜，于4 ℃條件下離心10 min(15 000 r/min)，取上清液，按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定羥脯氨酸含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組的止血時(shí)間及短期止血療效比較

觀察組止血時(shí)間為(30±7.85)h，明顯短于對(duì)照組[(46.34±9.86)h]。兩組的短期止血療效比較，觀察組的完全止血率及總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 胃鏡下潰瘍愈合情況比較

治療4周后胃鏡下觀察，觀察組的痊愈率及總有效率分別為89.36%、100%，均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組的短期止血療效比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表2 兩組患者胃鏡下潰瘍愈合情況比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.3 胃小凹和黏膜微血管形態(tài)改善情況比較

治療前，放大內(nèi)鏡下觀察到兩組的潰瘍附近胃小凹形態(tài)主要以C型、D型及E型為主，治療4周后觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組的潰瘍附近胃小凹形態(tài)主要為A型和B型為主，對(duì)照組的胃小凹基本形態(tài)改善，但A型和B型的總例數(shù)占比明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。治療前，兩組的潰瘍附近黏膜微血管形態(tài)主要以不規(guī)則微血管網(wǎng)和未見(jiàn)微血管網(wǎng)為主，治療4周后觀察組的黏膜微血管形態(tài)中規(guī)則微血管網(wǎng)占比明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 再生黏膜組織學(xué)成熟度比較

治療4周后，觀察組的潰瘍周邊黏膜組織中膠原纖維沉積面積、Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值、羥脯氨酸含量均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表3 治療4周后兩組胃小凹基本形態(tài)分布/例

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表4 治療4周后兩組黏膜微血管形態(tài)分布/例(%)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表5 治療4周后兩組患者再生黏膜組織學(xué)成熟度比較()

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

胃潰瘍主要是由于胃黏膜攻擊因子和防御因子失調(diào)所致，其中較主要的攻擊因子是胃酸。胃酸過(guò)度分泌會(huì)導(dǎo)致上消化道黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)、潰爛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)損壞相關(guān)血管而引發(fā)出血。消化道潰瘍好發(fā)部位在胃和十二指腸，潰瘍部位穿破十二指腸動(dòng)脈和胃左動(dòng)脈時(shí)，可引起大量出血，甚至導(dǎo)致失血性休克，因而病情兇險(xiǎn)，致死率高。目前，臨床上對(duì)于胃潰瘍出血的治療主要包括對(duì)抗攻擊因子，維持生命體征平穩(wěn)，控制出血，并預(yù)防再出血。質(zhì)子泵抑制劑作為臨床上常用的抑酸藥物，也是目前抑制胃酸分泌作用較強(qiáng)的一類(lèi)藥物，在臨床使用中得到廣泛認(rèn)可。對(duì)于輕中度的胃潰瘍出血患者，常規(guī)劑量的質(zhì)子泵抑制劑即可達(dá)到較好的止血效果，胃鏡檢查前給予質(zhì)子泵抑制劑可明顯降低出血灶級(jí)別[12-13]。奧美拉唑是一種常用的質(zhì)子泵抑制劑，能特異性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在部位，轉(zhuǎn)化為亞酰胺，以二硫鍵與質(zhì)子泵結(jié)合，抑制酶活性，阻斷胃酸分泌，對(duì)基礎(chǔ)胃酸和強(qiáng)刺激導(dǎo)致的胃酸均有很強(qiáng)的抑制作用?？祻?fù)新液是一種生物制劑，主要成分為多元醇類(lèi)、肽類(lèi)以及氨基酸等，可促進(jìn)血管新生、肉芽組織修復(fù)，改善壞死組織微循環(huán)，加速胃蛋白酶分解，抑制胃酸分泌，提高潰瘍創(chuàng)面愈合質(zhì)量[14]。有臨床研究報(bào)道將兩者聯(lián)合使用取得了較好療效[15]。

本研究從胃鏡下超微結(jié)構(gòu)變化、再生黏膜組織學(xué)成熟度等方面探討了這兩種藥物聯(lián)合使用對(duì)胃潰瘍出血患者的臨床療效。有研究表明正常組織黏膜Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值與修復(fù)效果直接相關(guān)[16]。膠原蛋白主要包含羥脯氨酸、甘氨酸、脯氨酸，而幾乎所有羥脯氨酸均存在于膠原蛋白，約占13.4%，由此認(rèn)為羥脯氨酸可作為膠原纖維沉積的定量指標(biāo)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑與康復(fù)新液聯(lián)合治療的患者的止血時(shí)間明顯短于艾司奧美拉唑單藥治療的患者，短期止血效果、潰瘍愈合情況也均明顯優(yōu)于后者；治療4周后放大內(nèi)鏡下觀察到，聯(lián)合用藥的患者的胃小凹和黏膜微血管形態(tài)改善情況較單藥治療的患者更顯著；兩組的再生黏膜組織學(xué)成熟度相比較，發(fā)現(xiàn)治療4周后聯(lián)合用藥的患者的再生黏膜膠原纖維沉積面積、Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值、羥脯氨酸含量均顯著高于艾司奧美拉唑單藥治療的患者。

綜上所述，艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新液治療胃潰瘍出血患者，可顯著提高再生黏膜組織成熟度，改善胃潰瘍黏膜愈合質(zhì)量，治療胃潰瘍出血的療效

確切，臨床上值得推廣。本研究也存在不足：樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，未進(jìn)一步隨訪觀察胃潰瘍出血的復(fù)發(fā)情況。今后將在臨床研究中擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新液治療是否可降低胃潰瘍出血患者的復(fù)發(fā)率。