李佳玉 周力 陳暉

心血管疾?。╟ardiavascular disease，CVD）和癌癥雖然是兩種不同的疾病，但具有顯著的共性，包括危險因素、遺傳、代謝和炎癥成分，以及一些預(yù)防策略，是目前世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的兩個主要原因。預(yù)計到2030年，全球每年將有2360萬新發(fā)的癌癥病例，且癌癥幸存者的數(shù)量急劇增加，其中大多是在高齡、新出現(xiàn)的或已存在CVD和危險因素的情況下［1］。不同的癌癥治療方法，包括化療、免疫療法、放射療法和靶向療法，不僅影響癌細胞，還影響心肌細胞，挑戰(zhàn)著心血管系統(tǒng)。根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）關(guān)于癌癥治療和心血管毒性的立場文件，癌癥患者的心血管并發(fā)癥分為九大類：心肌功能障礙和心力衰竭、冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease， CAD）、瓣膜病、心律失常、高血壓病、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病和卒中、肺動脈高壓以及心包相關(guān)疾病［2］。CVD現(xiàn)在是癌癥幸存者遠期發(fā)病率和死亡率的第二大原因［3-4］。最新數(shù)據(jù)表明，癌癥幸存者狀態(tài)本身就是CVD的獨立危險因素［5］。這使得癌癥患者繼發(fā)CVD的防治成為極其重要且不斷擴展的研究領(lǐng)域。因此，腫瘤心臟病學(xué)（cardio-oncology）在心內(nèi)科專家、腫瘤科專家、血液科專家、心臟病影像專家和基礎(chǔ)研究科學(xué)家的共同努力下應(yīng)運而生。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已有40余年的經(jīng)驗積累，是心血管內(nèi)科醫(yī)師的一把利刃，同時也存在一定的技術(shù)局限性和手術(shù)并發(fā)癥，尤其PCI術(shù)中不良事件及術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等仍未得到有效解決。因而癌癥患者這一特殊群體的CVD介入治療更加棘手和困難重重，不僅需有效預(yù)測并規(guī)避其治療風(fēng)險，同時需結(jié)合患者的預(yù)期壽命評估手術(shù)的必要性。左心室功能下降、CAD和心臟瓣膜病是癌癥治療數(shù)十年后的主要心血管并發(fā)癥［6］。在本綜述中，主要從癌癥合并CAD的評估和診治策略方面總結(jié)國內(nèi)外論點作統(tǒng)一陳述。

1 癌癥及其治療方法對CAD及急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的影響

許多癌癥療法可以誘發(fā)或加重冠狀動脈的急性和慢性損傷［2］。癌癥本身、癌癥治療和常見的心血管危險因素協(xié)同作用可以解釋ACS風(fēng)險。惡性腫瘤誘發(fā)慢性炎癥狀態(tài)，癌細胞分泌炎性細胞因子，促進內(nèi)皮損傷并加速動脈粥樣硬化［7］。此外，惡性腫瘤通常會促進脈管系統(tǒng)的血栓形成［7］。常見的心血管危險因素包括高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙和CAD病史，這些導(dǎo)致ACS風(fēng)險進一步增加［8］。此外，癌癥患者的預(yù)期壽命延長會增加其基線CAD風(fēng)險［9］。

放射治療對冠狀動脈、心臟瓣膜、心包和心肌均會產(chǎn)生不同程度的放射性損傷［10］， 接受放療的患者特別容易患CAD和ACS。放療輻射后炎性細胞因子的表達增強與冠狀動脈的纖維化和硬化重塑的形成有關(guān)［11］。輻射暴露也會破壞內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)衰老，增加活性氧和黏附分子的產(chǎn)生，同時一氧化氮的產(chǎn)生嚴重下降［12］。這些病理機制誘導(dǎo)并加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展。同時，炎癥刺激引發(fā)心肌纖維化，可導(dǎo)致舒張功能障礙，最終導(dǎo)致射血分數(shù)保留的心力衰竭。因此，CAD和心力衰竭可以在暴露于輻射后同時進展［10，13］。

急性內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣或動脈血栓形成引起的心肌缺血是5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）治療中常見的不良事件。在早期治療階段，5-FU誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷和血管痙攣，由于血管反應(yīng)性異常導(dǎo)致高達18%患者出現(xiàn)明顯的心肌缺血［2］。鈣通道阻滯藥和硝酸鹽衍生物可能有益于5-FU相關(guān)的血管痙攣［2，14］。順鉑可能在腦血管和冠狀動脈血管中引起血栓形成，已有研究確定了其促凝血形成和誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷的病理機制［15］， 這可能在治療期間導(dǎo)致ACS，或加速CAD的發(fā)展。最近的一項薈萃 分析顯示，貝伐單抗的高劑量抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療可導(dǎo)致心臟和腦缺血事件，相對風(fēng)險為4.4倍［16］。此外，具有抗VEGF活性的酪氨酸激酶抑制藥，尤其是瑞格非尼，也會增加心肌缺血的風(fēng)險［17］。除了這一發(fā)現(xiàn)，VEGF靶向藥物已被證明可誘導(dǎo)高血壓，這可能有助于遠期的CAD進展［2，7，14，18］。來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，同樣會增加動脈和靜脈血栓栓塞事件（包括心肌梗死和腦血管意外的風(fēng)險）［19］。以上研究表明各種抗癌藥物可以促進CAD和ACS的發(fā)展，確切的風(fēng)險尚未研究透徹。

2 癌癥患者ACS 的診斷挑戰(zhàn)

與無惡性腫瘤的患者相比，癌癥患者中ACS的診斷極具挑戰(zhàn)性，且臨床表現(xiàn)通常不典型。有研究證明，癌癥患者中只有30.3%出現(xiàn)胸痛，44%在ACS時出現(xiàn)呼吸困難［20］。與ST段抬高型心肌梗死相比，非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征時這些癥狀的發(fā)生率較低［21］。心絞痛發(fā)生率低可歸因于止痛藥或神經(jīng)病變［21］。但非典型性表現(xiàn)較為常見，在新發(fā)低血壓、心律不齊、心力衰竭、暈厥、精神狀態(tài)改變或心原性猝死的情況下，應(yīng)考慮ACS的發(fā)生，特別是在接受化療的患者中，這對于改善預(yù)后至關(guān)重要。另外，心肌損傷或者梗死可表現(xiàn)為肌鈣蛋白升高，但對癌癥患者而言，肌鈣蛋白升高的常見原因當(dāng)中除了CAD，還可見于快速型心律失常、應(yīng)激性心肌病、膿毒癥/感染性休克、嚴重呼吸衰竭、嚴重高血壓病、嚴重貧血、嚴重肺栓塞等，這些非CAD所致肌鈣蛋白升高大多是由于供需失衡［2］。因此，與常規(guī)患者比較，癌癥患者的ACS臨床癥狀及實驗室檢查均不典型，建議根據(jù)ESC和美國心臟協(xié)會的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征指南［22-23］，綜合評估癥狀、心肌損傷標(biāo)志物、心電圖、超聲心動圖、危險因素以及潛在癌癥/癌癥治療史進行診斷。一旦懷疑ACS，應(yīng)每6～8 h重復(fù)檢測一次心肌損傷標(biāo)志物（肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶），直到2或3次測量正?；蛴^察到有下降趨勢為止。如果可以的話，應(yīng)將其與以前的心電圖進行比較，以幫助進行急性診斷。超聲心動圖評估有一定意義，因為它在ACS的情況下可能顯示新發(fā)的心力衰竭。其他成像方式，例如心肌灌注成像、心臟磁共振成像等無創(chuàng)成像技術(shù)已經(jīng)取得了進步，但冠狀動脈造影仍是CAD評估的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 癌癥患者ACS/CAD 的治療

3.1 癌癥合并CAD患者治療方案選擇

對于癌癥合并慢性穩(wěn)定性CAD患者，危險因素控制和藥物治療為首選。大多數(shù)患者可通過戒煙并使用阿司匹林等抗血小板藥物抑制血小板功能，減少血栓形成；β阻滯藥可降低機體需求；控制血糖、血壓及使用他汀類藥物可延緩動脈粥樣硬化進展；使用硝酸酯類和鈣離子通道阻滯藥可促進冠狀動脈血管擴張。以上藥物聯(lián)合使用可預(yù)防不良事件的發(fā)生。另外，通過減少或更換化學(xué)治療劑、減少放射治療劑量也可以降低不良事件發(fā)生的概率［20］。而對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，是否進行血運重建取決于癌癥的嚴重程度，預(yù)后良好的癌癥患者可以考慮冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），侵襲性癌癥患者首選經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)［20］。

來自美國的一項研究表明，接受PCI的患者中約10%患有活動性癌癥或有癌癥史［24］。與無癌癥的患者相比，這些患者的出血、靶病變血運重建和不良心血管事件的風(fēng)險更高［25］。Tabata等［26］的回顧性研究顯示，惡性腫瘤是接受PCI患者發(fā)生不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。但是，與未行PCI的患者相比，PCI可以改善大多數(shù)ACS癌癥患者的預(yù)后［21］。而在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中，PCI與最佳藥物治療相比并無益處［27］。因此，癌癥患者進行血運重建應(yīng)仔細評估風(fēng)險與獲益的關(guān)系，尤其是在非緊急情況下，應(yīng)根據(jù)其適應(yīng)證評分標(biāo)準(zhǔn)（評分7及以上）進行最明確的PCI［28］。正如專家共識所建議，在癌癥患者中進行PCI時，必須進行精心的圍術(shù)期管理，以最大程度地降低出血風(fēng)險并優(yōu)化支架置入結(jié)果［20］。

3.2 PCI

在癌癥患者中，當(dāng)計劃行PCI時，及時評估血紅蛋白、血小板計數(shù)和凝血功能對于風(fēng)險分層尤為必要［2，29］。根據(jù)現(xiàn)有指南，癌癥患者急性心肌梗死需要行PCI［22-23，30］。在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，癌癥患者行PCI的再灌注率與未患癌癥的患者相似。其中，貧血（血紅蛋白女性＜12 g/dl，男性＜13 g/dl）是全因死亡的獨立風(fēng)險因素［29］。因此，建議介入醫(yī)師與癌癥專家密切互動，確定最佳的個體介入策略。

3.2.1 抗凝方案的選擇 血小板減少癥在癌癥患者中很常見，在接受強化療以及大多數(shù)急性白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征和多發(fā)性骨髓瘤患者的實體瘤患者中發(fā)生率為10%～25%［31］。由于出血并發(fā)癥（如腹膜后出血、假性動脈瘤、動靜脈瘺和出血過多）的風(fēng)險較高，因此對于血小板減少癥患者，侵入性診斷和處理CAD首選橈動脈入徑［32］。血小板減少癥患者在經(jīng)橈動脈入徑行診斷性冠狀動脈導(dǎo)管介入治療時仍需要抗凝治療。在血小板計數(shù)低于50 000/μl的癌癥患者中，可以通過減低劑量（50 U/kg或3000 U）于動脈或靜脈給予普通肝素進行治療。在PCI期間，由于抗凝的可靠性和藥物半衰期的縮短，比伐盧定的使用可能優(yōu)于肝素［20］。即使在接受抗凝和抗血小板治療的血小板減少癥患者中，仍可有出血并發(fā)癥發(fā)生。同時，經(jīng)橈動脈穿刺置管應(yīng)盡早拔除，降低靜脈血栓形成并發(fā)癥的風(fēng)險［33］。對于合并血小板減少癥狀態(tài)的支架置入，雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）缺乏證據(jù)。但是，處于癌癥高凝狀態(tài)且接受支架置入的血小板減少癥患者應(yīng)接受DAPT。對于一般人群，最近有關(guān)美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會關(guān)于CAD患者DAPT持續(xù)時間的指南更新提供了Ⅱb類推薦，即在藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）置入后接受DAPT且具有高出血風(fēng)險或嚴重出血并發(fā)癥的ACS患者可以6個月后合理地停用P2Y12抑制藥治療［34］。

3.2.2 血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR） FFR是一種用于量化冠狀動脈造影期間冠狀動脈狹窄功能嚴重程度的方法。FAME研究［35］顯示，PCI期間常規(guī)FFR測量可減少1年死亡率、心肌梗死和再次血運重建發(fā)生率。通過使用FFR引導(dǎo)的策略，減少了支架的使用，卻不降低功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。瞬時無波比（instantaneous wave-free ratio，iFR）是一種可以評估冠狀動脈狹窄功能嚴重程度而不需要使用擴血管藥物的新興方法［36］。研究表明，用于血運重建的混合iFR-FFR策略可以將血管擴張劑的使用量減少一半以上，避免引起心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)［37］。iFR相對于FFR的其他益處包括手術(shù)時間更短、患者相關(guān)不適的發(fā)生率更低以及評估連續(xù)病變的能力更強［38］。目前缺乏在癌癥患者中使用FFR和iFR引導(dǎo)PCI的相關(guān)數(shù)據(jù)。然而，鑒于其在評估冠狀動脈狹窄功能方面的可靠性，有學(xué)者認為這些是現(xiàn)癥癌癥患者進行心臟評估的必要工具［39］。具有多種合并癥但通過冠狀動脈生理學(xué)測量無顯著性狹窄的高風(fēng)險癌癥患者可以避免進一步的侵入性診斷或不必要的治療性心血管手術(shù)。鑒于癌癥患者存在抗血小板治療的風(fēng)險以及與癌癥治療相關(guān)的復(fù)雜性，使用FFR可延遲或避免不必要的支架置入，降低自身血栓形成風(fēng)險，同時可以盡量避免癌癥患者DAPT，減少圍術(shù)期或化療相關(guān)出血并發(fā)癥的風(fēng)險。

3.2.3 血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）和光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT） 冠狀動脈內(nèi)成像通常用于評估CAD患者的病變嚴重程度和斑塊形態(tài)，能在PCI中提供DES優(yōu)化的精確信息并識別PCI并發(fā)癥。多項研究表明，冠狀動脈內(nèi)成像對改善PCI后的臨床療效有重大作用［40-41］。

大約5%置入DES的患者在支架術(shù)后12個月內(nèi)無法進行非心臟手術(shù)［42］。2016年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會DAPT指南更新建議，置入新一代DES在除ACS以外的DAPT推薦使用6個月［34］。此外，最近的一項數(shù)據(jù)分析報道，DES（主要是新一代）置入后3～6個月停用DAPT與主要不良心腦血管事件的早期增加無關(guān)［43］。實際上，超過12個月的DAPT與此類事件的早期增加相關(guān)。對于新診斷或已有癌癥的患者，可能需要過早停用DAPT以進行診斷性活檢、手術(shù)或啟動癌癥治療。此外，由于癌癥患者的促血栓形成狀態(tài)，血栓形成的風(fēng)險增加［44］。在圍術(shù)期接受冠狀動脈支架置入的癌癥患者中，DAPT的最佳持續(xù)時間尚不明確。

在PCI術(shù)后12個月內(nèi)，OCT可用于鑒定冠狀動脈支架是否已充分貼壁以及DAPT的中斷是否適合臨床情況。鑒于DAPT早期中斷的可能，支架置入后IVUS或OCT等血管內(nèi)成像可確保最佳支架擴張，而避免并發(fā)癥發(fā)生。最近發(fā)表的一項針對癌癥患者DES的單中心前瞻性研究證實，在40例術(shù)后12個月內(nèi)需停用DAPT的患者中，通過OCT標(biāo)準(zhǔn)的27例低風(fēng)險患者暫時停用DAPT，其余13例患者有一項或多項OCT指標(biāo)發(fā)現(xiàn)存在高風(fēng)險，并接受了低分子量肝素橋接和適當(dāng)?shù)倪M一步血管內(nèi)治療。低風(fēng)險組未發(fā)生心血管事件，高風(fēng)險組發(fā)生1例心肌梗死，無心血管死亡，但由于癌癥進展或癌癥治療，在12個月之內(nèi)總共發(fā)生了14例非心臟性死亡。支架置入后隨訪OCT的中位時間為5.2個月（1.1個月，11.6個月），40%患者在支架置入后3個月內(nèi)進行隨訪。停用DAPT的中位時間為6 d（5 d，36 d），38.5%患者在7 d內(nèi)停用DAPT［45］。有人提出，上述各種抗腫瘤藥物的血管毒性可能導(dǎo)致癌癥患者的支架內(nèi)再生內(nèi)皮延遲覆蓋，冠狀動脈支架的實時成像可用于確定支架狀態(tài)是否適合暫停DAPT的使用，而不能廣泛地應(yīng)用于停止DAPT的管理方案［45］。雖然仍需要進一步證據(jù)來確定早期停用DAPT的安全性和有效性，但OCT及IVUS指導(dǎo)的策略有望對置入DES的癌癥患者停用DAPT提供幫助，以便進行癌癥相關(guān)手術(shù)。

3.2.4 藥物洗脫球囊（drug-coated balloon，DCB） DCB通過局部擴張冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物而抑制血管內(nèi)膜增生，具有無異物置入、血栓風(fēng)險低且術(shù)后DAPT時間短等優(yōu)點。DCB擴張術(shù)被證實是一種有效的冠狀動脈血運重建策略，無論對支架內(nèi)再狹窄患者還是冠狀動脈小血管原發(fā)病變患者，其應(yīng)用安全有效［46］。這不僅可以減低處于高凝狀態(tài)癌癥患者血栓形成的風(fēng)險，其DAPT時長的縮短也可使得合并血小板減少癥的癌癥患者出血風(fēng)險減小，但目前仍無針對癌癥患者相關(guān)對照研究予以證實。

3.2.5 生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS） BVS可以在術(shù)后第一年內(nèi)提供與DES相同的藥物遞送和機械支持，在未來幾年內(nèi)被完全吸收，從而恢復(fù)血管功能，一定程度上解決了DES晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成及再狹窄問題。由于聚乳酸不會引起金屬假象，因此置入BVS對于癌癥患者將是一個有用的選擇。一項納入11例患者冠狀動脈近端置入BVS的研究證實，無患者在隨訪期間發(fā)生重大不良心血管事件；在術(shù)后1年通過磁共振成像能夠可靠地評估所有BVS置入節(jié)段的血管通暢性，而由于假象無法評估具有金屬支架的節(jié)段；在1年的時間內(nèi)，BVS內(nèi)的發(fā)光直徑保持恒定［47］。而一項Meta分析表示，在ACS患者中置入BVS，與目前廣泛使用的DES相比，主要不良心血管事件發(fā)生率、死亡率（心原性死亡及全因死亡）、心肌梗死及靶病變再次血運重建發(fā)生率均相當(dāng)，但是BVS組血栓事件的發(fā)生率較高［48］。雖然尚無癌癥患者使用BVS的有效實驗研究依據(jù)，但其“介入無置入”及可實現(xiàn)術(shù)后無創(chuàng)評估的優(yōu)勢未來將在癌癥心臟病學(xué)中被充分利用和拓展。

3.3 CABG

盡管有研究表明，大多數(shù)情況下PCI與CABG治療CAD生存率相似，但PCI具有更高的再次血運重建發(fā)生率［49］。CABG對于一般狀況較差的中晚期癌癥患者來說，手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)時間長，因而血運重建首選PCI；而對于未來有機會接受手術(shù)治療的癌癥患者來說，PCI術(shù)后持續(xù)6～12個月使用DAPT仍然存在支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險，CABG可能更加安全［50］。

4 展望

特定癌癥療法的心血管系統(tǒng)損傷已經(jīng)逐漸步入人們視野。其中涉及多種經(jīng)典、靶向、免疫療法以及放射療法，這使許多癌癥成為慢性病，癌癥幸存者的CVD降低了他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。腫瘤心臟病學(xué)的目標(biāo)是量化心血管不良事件的程度，檢測早期階段的心臟毒性并提供治療方法，關(guān)注個體決策。其領(lǐng)域迅速擴大，但研究和臨床實踐仍有很大的發(fā)展空間。癌癥患者的介入治療策略在國內(nèi)外仍缺乏大量臨床研究和數(shù)據(jù)支持，PCI優(yōu)化手段如OCT、IVUS以及FFR的應(yīng)用使得介入治療在這一特殊人群中的可行性和有效性有所提高，DCB、BVS的興起也分別為癌癥合并CAD患者行PCI開拓了新的道路，而DAPT的使用方案也隨之得到進一步改善。

腫瘤心臟病學(xué)是一個正在不斷探索的新領(lǐng)域，是解決目前人類兩大主要死亡原因之間錯綜復(fù)雜交叉點的領(lǐng)域，它需要為患者在初始治療之前、期間、特別是初始治療后提供全面的多學(xué)科方法，提供個性化治療，將新興卻有優(yōu)勢的介入手段嘗試應(yīng)用于不同合并癥的癌癥人群［39］。即使當(dāng)前腫瘤心臟病學(xué)剛剛起步，但其具有非常大的進步空間和研究價值，它的深入將使得癌癥合并CVD患者的診療程序得到規(guī)范、預(yù)后效果不斷改善。