胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭關(guān)系的橫斷面研究

唐 超，蔡 琳，郭 璐2，彭方琴，張 翠，劉 濤3，汪 漢

多發(fā)性肌炎/皮肌炎是一組主要累及四肢骨骼肌，并伴有全身多器官損傷的結(jié)締組織疾病。其中，心臟是多發(fā)性肌炎/皮肌炎攻擊的重要靶器官，而心力衰竭則是多發(fā)性肌炎/皮肌炎最常見的心源性死亡原因[1-2]。心力衰竭與諸多因素相關(guān)，其中，胱抑素C作為與心力衰竭密切相關(guān)的指標(biāo)之一近年來(lái)備受重視，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，胱抑素C可能作心力衰竭的分層指標(biāo)，對(duì)于診斷心力衰竭有一定意義[3-4]。然而，目前多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的大型報(bào)道少見，也未見評(píng)估胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的病因性、診斷性研究。由此，本課題組回顧了近10年兩家大型三級(jí)甲等醫(yī)院收治的多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的數(shù)據(jù)，旨在探討胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取人群為西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院2006年—2016年住院的成年多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人。最終納入122例，其中多發(fā)性肌炎45例，皮肌炎77例；年齡(50.47±14.65)歲，女性93例。本研究倫理批準(zhǔn)單位為西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失的病人；既往罹患肝腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤以及同時(shí)合并其他結(jié)締組織疾病的病人；近期行內(nèi)外科手術(shù)的病人。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 多發(fā)性肌炎/皮肌炎的診斷依據(jù)Bohan等[5]提出的標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)病人癥狀、體征、肌酸激酶、肌電圖以及肌肉活檢確定。心力衰竭的診斷則綜合病史、癥狀、體征以及心臟彩超結(jié)果，部分病人經(jīng)腦鈉肽(BNP)檢查確診心力衰竭。高血壓以及糖尿病的診斷則依據(jù)相關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 研究方法 本研究為橫斷面研究。課題組自制《結(jié)締組織疾病調(diào)查表》，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)由3名心內(nèi)科研究生錄入，2名心內(nèi)科?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)核對(duì)。一般信息諸如年齡、性別、癥狀、體征及藥物使用信息均來(lái)源于病歷。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在受試者空腹8 h后進(jìn)行抽血檢查，包括血常規(guī)、膽紅素、血蛋白、血脂、血清肌酐、空腹血糖、血尿酸、血清肌酐、ANA抗體、抗Jo-1抗體等，所有操作均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行。藥物使用是指入院前1個(gè)月內(nèi)使用了糖皮質(zhì)激素或者抗風(fēng)濕類藥物。

2 結(jié) 果

2.1 人群基線數(shù)據(jù) 共納入多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人122例，其中多發(fā)性肌炎45例，皮肌炎77例；年齡(50.47±14.65)歲，男女比約為1∶3.21。8.2%(10/122)的多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭，胱抑素C水平(1.34±0.39) mg/L。所有納入病例中高血壓、糖尿病以及入院前使用糖皮質(zhì)激素的比例分別為23.77%、7.38%、42.6%。

2.2 多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的臨床情況 與不合并心力衰竭組相比較，合并心力衰竭組多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人發(fā)生吞咽困難(P=0.017)、心包積液(P=0.006)以及入院前使用糖皮質(zhì)激素(P=0.018)的頻率更高；同時(shí)，其總膽固醇(P=0.003)、低密度脂蛋白膽固醇(P=0.003)、血清肌酐(P=0.030)、胱抑素C(P=0.005)以及心率(P=0.016)亦較高。詳見表1。

表1 兩組多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人臨床資料比較

(續(xù)表)

項(xiàng)目不合并心力衰竭組(n=112)合并心力衰竭組(n= 10)P血清肌酐(μmol/L)54.03±17.1266.92±24.490.030血尿酸(μmol/L)275.90±86.40 387.95±100.680.000總膽固醇(mmol/L)4.52±1.325.87±1.410.003三酰甘油(mmol/L)2.01±1.082.42±0.800.246低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)2.49±0.933.43±0.860.003高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)1.22±0.471.36±0.540.360高血壓(例) 是2540.246 否876糖尿病(例) 是810.550 否1049心包積液(例) 是740.006 否1056ANA 抗體陽(yáng)性(例) 是6680.312 否462Jo-1抗體陽(yáng)性(例) 是1120.292 否1018C反應(yīng)蛋白(mg/L)9.98±17.3614.82±23.150.413入院前使用糖皮質(zhì)激素(例) 是4480.018 否682

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.3 多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的心臟彩超結(jié)果 與不合并心力衰竭組比較，合并心力衰竭組左心室內(nèi)徑(P=0.000)、右心室內(nèi)徑(P=0.035)較大，左室射血分?jǐn)?shù)(P=0.000)較小。詳見表2。

表2 多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的心臟彩超情況(±s)

2.4 胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回歸分析 將可能影響心力衰竭、胱抑素C水平的相關(guān)變量納入Logistic回歸模型，結(jié)果提示胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎心力衰竭密切相關(guān)(P=0.008)。除此之外，入院前使用激素也與心力衰竭相關(guān)(P=0.027)。Hosmer-Lemeshowχ2檢驗(yàn)顯示P=0.632，提示Logistic回歸方程符合度較好。詳見表3。

表3 胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回歸分析(一)

2.5 胱抑素C與腎功能及炎癥的可能影響 胱抑素C獨(dú)立于炎癥、腎功能，與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭密切相關(guān)，考慮腎功能與炎癥可能影響胱抑素C的獨(dú)立性，將血清肌酐以及C反應(yīng)蛋白也納入了Logistic回歸方程，結(jié)果提示：胱抑素C獨(dú)立于炎癥、腎功能，與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭密切相關(guān)(P=0.033)。同時(shí)，入院前使用激素的結(jié)果也維持不變(P=0.037)。Hosmer-Lemeshowχ2檢驗(yàn)顯示P=0.572，提示Logistic回歸方程符合度較好。詳見表4。

表4 胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回歸分析(二)

2.6 胱抑素C判別多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的ROC曲線分析 利用ROC曲線判別心力衰竭的可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胱抑素C曲線下總面積為0.712[P=0.027，95%CI(0.543，0.881)]。ROC曲線最佳點(diǎn)則根據(jù)最大約登指數(shù)判定原則，即“敏感性+特異性-1”，當(dāng)胱抑素C水平為1.39 mg/L時(shí)，約登指數(shù)最大，其敏感性為70.0%，特異性為66.1%。詳見圖1。

圖1 胱抑素C判別多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的ROC曲線分析

3 討 論

多發(fā)性肌炎/皮肌炎常累及全身多個(gè)器官，心臟是重要的靶器官，而心力衰竭則是最重要的死亡原因之一[1-2]。因此，研究多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭臨床意義重大。多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭并不少見，胱抑素C與心力衰竭密切相關(guān)，較高的胱抑素C水平可能對(duì)判別多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭有一定作用。多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的確切患病率尚不得而知，原因在于目前全世界幾乎沒有特別針對(duì)多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的研究[6]。從源于多個(gè)零散病例和病例系列的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)看，有9%～72%多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人存在心臟受累，其中，32%～77%的病人有臨床心力衰竭癥狀[1]。Gupta等[2]的研究則認(rèn)為心力衰竭的患病率為11.7%，這與本研究中8.2%的患病比例大致相當(dāng)。那么，多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的病因何在？根據(jù)之前的研究，由炎癥/免疫因素導(dǎo)致的心肌炎、微血栓事件可能占據(jù)一席之地[7]。然而，多發(fā)性肌炎/皮肌炎自身高發(fā)的代謝綜合征、急性心肌梗死以及其他致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病也是重要因素[6]。因此，多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的原因可能與疾病自身以及傳統(tǒng)心血管因素/事件相關(guān)。

本研究提示胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C與腎臟疾病以及心腦血管疾病密切相關(guān)[8]。對(duì)于普通心力衰竭人群而言，胱抑素C與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，甚至與腦鈉肽有一定相關(guān)性，對(duì)于診斷心力衰竭有一定作用。然而，胱抑素C是一個(gè)間接的因素還是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，目前并不明確。一般認(rèn)為：胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性，可以抑制彈性纖維的損傷，促進(jìn)膠原纖維的降解，從而影響心室的重構(gòu)[9-10]。同時(shí)，胱抑素C也參與氧化應(yīng)激的產(chǎn)生、介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生。最重要的是，胱抑素C可能作為一個(gè)炎癥因子參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程；另一方面，心力衰竭發(fā)生過(guò)程中，心室重構(gòu)、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)也導(dǎo)致了胱抑素C進(jìn)一步分泌。

關(guān)于胱抑素C對(duì)于心血管的作用是否獨(dú)立于腎功能、炎癥之外，目前尚存在爭(zhēng)論。即使對(duì)于同為結(jié)締組織疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡而言[11-12]，目前研究的結(jié)果也并不統(tǒng)一。本研究在Logistic回歸中，校正了血清肌酐和C反應(yīng)蛋白，發(fā)現(xiàn)胱抑素C與多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭仍然相關(guān)，認(rèn)為較高水平的胱抑素C對(duì)于判別心力衰竭有一定作用。本研究已經(jīng)排除了既往罹患慢性腎臟疾病的人群，因此，即使多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人同時(shí)存在心腎綜合征，大于1.39 mg/L水平的胱抑素C還是有一定作用的。然而，必須明確的是，在界定的閾值范圍內(nèi)，即使曲線下面積大于0.7，胱抑素C判定心力衰竭的敏感性和特異性也并沒有超過(guò)80%。本研究還發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人入院前使用糖皮質(zhì)激素更多，且使用糖皮質(zhì)激素與心力衰竭密切相關(guān)。盡管糖皮質(zhì)激素的劑量對(duì)于心力衰竭的影響不同，但遺憾的是，無(wú)法統(tǒng)計(jì)糖皮質(zhì)激素的使用量。同樣的，因?yàn)槭褂昧诉^(guò)多的糖皮質(zhì)激素，合并心力衰竭的多發(fā)性肌炎/皮肌炎病人往往存在較高的血清膽固醇水平。

在普通人群中，心力衰竭常伴隨心率快、心包積液、心腎綜合征乃至心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，這與本研究結(jié)果也是一致的。

多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭并不少見，胱抑素C與其密切相關(guān)，較高水平的胱抑素C對(duì)于判別多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭可能有一定作用。然而，由于不能獲得每個(gè)受試者的心臟彩超以及腦鈉肽結(jié)果，本研究也存在回顧性研究的固有缺陷，期待更大樣本量的前瞻性研究以進(jìn)一步探討多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的深入研究。