小細(xì)胞肺癌合并EDTA依賴性假性血小板減少患者的藥學(xué)實(shí)踐

楊微，張文周，賀寶霞，于衛(wèi)江

（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高侵襲性腫瘤，約占肺癌患者10%～15%，源于肺內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞前體，具有高侵襲性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，高倍增速度等臨床生物學(xué)特征，且常伴發(fā)副癌綜合征[1]，包括內(nèi)分泌、神經(jīng)肌肉、結(jié)締組織、血液系統(tǒng)和血管的異常改變等肺外表現(xiàn)。EDTA依賴性假性血小板減少（EDTA-PTCP）是指血細(xì)胞自動(dòng)分析儀所不能識(shí)別的假性血小板減少癥，發(fā)生率約為0.1%～0.21%，主要是由EDTA誘導(dǎo)的血小板體外聚集，研究認(rèn)為EDTA-PTCP伴發(fā)于整個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程[2]，但因發(fā)生率較低，易被忽視，因此可能導(dǎo)致過(guò)度的檢查和不當(dāng)?shù)闹委?。本案例介紹臨床藥師參與1例SCLC合并EDTA-PTCP患者的治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程。

1 病例介紹

51歲男性，因“確診為左肺小細(xì)胞癌局限期半月余”于2018年3月19日首次入我院治療，入院時(shí)患者干咳，偶有咯血，鮮紅色、量少，伴活動(dòng)后胸悶氣短，不能平躺，聽(tīng)診雙肺呼吸音清，無(wú)胸膜摩擦音。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)一般，神志清，查體配合。入院輔助檢查：血常規(guī)檢查結(jié)果（2018年3月20日）白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.32×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.02×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.03×109/L，血小板計(jì)數(shù)66×109/L，血紅蛋白169 g/L；生化檢查鈉離子127 mmol/L，余項(xiàng)指標(biāo)均正常；凝血功能檢查結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；由于血小板計(jì)數(shù)偏低，排除血液系統(tǒng)疾病，行骨髓穿刺和血涂片檢查，結(jié)果未見(jiàn)異常（見(jiàn)圖1）。

圖1 血涂片檢查結(jié)果（×400）：白細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯增減，血小板散在/成簇可見(jiàn)

2 治療過(guò)程

臨床藥師參與科室該病例討論，建議再次復(fù)查血常規(guī)，與檢驗(yàn)科溝通，要求患者于門診抽血后立即檢查，2018年3月21日血常規(guī)結(jié)果回示163×109/L，屬正常范圍，排除血液系統(tǒng)等其他疾病，考慮患者為EDTA-PTCP?；颊咴\斷明確，臨床癥狀顯著，排除化療禁忌后，給予依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療，具體劑量：依托泊苷170 mg D1～D3，順鉑120 mg D1，輔助帕洛諾司瓊+地塞米松+胃復(fù)安止吐，同時(shí)糾正低鈉血癥靜脈輸注3%高滲鹽水（10%濃氯化鈉60 mL+0.9%氯化鈉 200 mL），并給予護(hù)胃、水化等對(duì)癥治療?；颊哂诨烡2出現(xiàn)惡心，嘔吐3次/24 h，食欲差，臨時(shí)給予胃復(fù)安20 mg足三里穴位注射，效果不明顯，臨床藥師建議合用奧氮平（5 mg，po），臨床醫(yī)生予以采納，并告知患者應(yīng)用該藥可能出現(xiàn)嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。

患者1周期后療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD），2018年4月18日返院行第2周期化療，入院檢查于病房抽血，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.36×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.65×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.81×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板計(jì)數(shù)19×109/L，考慮既往合并EDTA-PTCP，立即門診采血復(fù)核結(jié)果，回示：白細(xì)胞3.52×109/L，中性粒細(xì)胞1.91×109/L，血小板137×109/L（詳見(jiàn)圖2）；生化結(jié)果示血鈉129 mmol/L，余項(xiàng)檢查未見(jiàn)異常?；颊叻αΠY狀明顯，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療粒細(xì)胞減少，口服多糖鐵復(fù)合物膠囊糾正貧血，由于血鈉仍然偏低，臨床藥師建議口服托伐普坦片（15 mg，qd）。2018年4月21日患者開(kāi)始化療，方案同前，由于患者消化道反應(yīng)加重，建議加用阿瑞匹坦，但由于經(jīng)濟(jì)原因患者拒絕，應(yīng)用帕洛諾司瓊+地塞米松+奧氮平±胃復(fù)安，患者耐受可。之后患者每周期來(lái)院均在門診復(fù)查血常規(guī)。自第3周期起行肺部病灶同步放療（同步放療時(shí)化療藥物減量10%），同步放化過(guò)程中患者出現(xiàn)Ⅱ度血小板減少，給予白介素-11治療后好轉(zhuǎn)，之后行全腦旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療。2018年10月10日患者再次入院，患者精神好，無(wú)不適癥狀，復(fù)查CT療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR，Partial Response)，并于病房抽血行血常規(guī)檢查結(jié)果示血小板計(jì)數(shù)150×109/L，未發(fā)生EDTA-PTCP。

圖2 2018.3至2018.10期間患者于住院和門診采血測(cè)得血小板計(jì)數(shù)的對(duì)比結(jié)果（×109）

3 討論

3.1 腫瘤合并EDTA-PTCP

EDTA-PTCP偶見(jiàn)于正常人，多數(shù)情況下伴發(fā)于某種嚴(yán)重疾病，如膿毒血癥、癌癥、自身免疫性疾病、傳染性單核細(xì)胞增多癥、心臟外科、燒傷等重癥，文獻(xiàn)報(bào)道在1969年首次發(fā)現(xiàn)EDTA誘導(dǎo)血小板聚集，機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為發(fā)生機(jī)制是患者血漿中存在EDTA依賴的抗血小板自身抗體，該抗體與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，誘導(dǎo)血小板相互聚集，且該聚集現(xiàn)象在低溫時(shí)更易發(fā)生。

臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，EDTA管采血后，隨著標(biāo)本放置時(shí)間的延長(zhǎng)，血小板不斷聚集成團(tuán)，血小板計(jì)數(shù)逐漸減少，而在血液標(biāo)本剛剛采集時(shí)，未發(fā)生血小板的聚集[3]，因此建議患者在門診抽血后立即上機(jī)檢查血常規(guī)。

EDTA-PTCP多數(shù)為后天獲得，并且患者自身無(wú)出血傾向或者血小板功能障礙，除了表現(xiàn)為血小板減少，無(wú)特征性癥狀，因此臨床診斷容易誤診。本案例中患者初始考慮是否合并血液系統(tǒng)疾病，如免疫原性血小板減少（ITP），經(jīng)骨髓穿刺后排除血液系統(tǒng)疾病。文獻(xiàn)報(bào)道1例行主動(dòng)脈置換術(shù)患者，術(shù)后合并耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染性腸炎后發(fā)生EDTAPTCP，且隨著抗感染治療的好轉(zhuǎn)，EDTA-PTCP消失[4]。本案例中患者為SCLC局限期，但隨著抗腫瘤治療的好轉(zhuǎn)，EDTA-PTCP恢復(fù)正常，由此可推斷血小板聚集與腫瘤相關(guān)的，尤其SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌的特性，易合并各種副癌綜合征，因此腫瘤患者初治時(shí)發(fā)生血小板減少，應(yīng)排除EDTA-PTCP。

3.2 化療過(guò)程中藥學(xué)監(jiān)護(hù)

SCLC惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，因此一旦確診應(yīng)立即給予治療。目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以鉑類為主聯(lián)合依托泊苷或伊立替康雙藥化療。順鉑是一種高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物，2017年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）腫瘤患者止吐指南中提到，接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥治療的成人患者，應(yīng)該把奧氮平加入到標(biāo)準(zhǔn)嘔吐治療方案（5-HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦、地塞米松和奧氮平）中[5]。奧氮平經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為抗精神病類藥物，已有藥理實(shí)驗(yàn)證明它可阻滯多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺受體、5-羥色胺受體以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1組胺受體等。指南中推薦奧氮平劑量為10 mg，臨床建議從低劑量5 mg開(kāi)始，持續(xù)用藥到化療結(jié)束后第2日。該患者口服奧氮平后惡心和嘔吐的癥狀明顯緩解。順鉑具有嚴(yán)重的腎毒性，該患者使用順鉑為一日給藥，臨床藥師在給患者用藥教育時(shí)建議多飲水，加快藥物排泄，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。

臨床將血清鈉低于135 mmol/L定義為低鈉血癥，SCLC合并低鈉血癥主要是由于抗利尿激素分泌異常增多所致[6]，臨床表現(xiàn)為乏力、神情淡漠、惡心嘔吐等。治療常采用靜脈滴注高滲鹽水，輸注時(shí)間大于20 min。托伐普坦是一種V2受體拮抗劑，也叫特異性拮抗精氨酸加壓素，可與血管加壓素AVP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合V2受體，促進(jìn)自由水的排泄而不增加鈉排泄，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度[7]。托伐普坦可能會(huì)過(guò)度矯正低血鈉，因此只建議在住院期間應(yīng)用，并密切監(jiān)測(cè)血鈉水平。推薦使用劑量15 mg，qd，最高不超過(guò)60 mg/d，托伐普坦停藥后血鈉會(huì)迅速下降因此對(duì)于SCLC合并低鈉血癥，仍以治療原發(fā)病為主。臨床藥師告知患者用藥期間若出現(xiàn)口干、口渴的癥狀，應(yīng)立即飲水。

4 小結(jié)

本案例闡述臨床藥師在SCLC合并EDTA-PTCP患者的診斷、治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)中所發(fā)揮的作用，EDTA-PTCP發(fā)生率較低，可能會(huì)導(dǎo)致誤診等干擾正常的治療，臨床藥師不僅從藥物特點(diǎn)的角度對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，也參與患者的整個(gè)治療過(guò)程，為臨床提供更多的合理化建議。