張昭福，姚 巍

長期高血壓控制不良常導致靶器官受損，最常見的為左室肥厚[1]，目前臨床尚缺乏一些快速評估或估計心臟受損程度或提示心臟易受損狀態(tài)的指標。近期有研究表明，高血壓左室肥厚病人血小板明顯活化，并且與單純高血壓(血小板未活化者)比較，血小板活化病人左室肥厚程度明顯加重[2]，這說明血小板在高血壓左室肥厚過程中起關鍵作用，該過程可能通過炎癥通路介導[3]，相互影響，形成惡性循環(huán)，進一步加重左室肥厚。

1 血小板活化促進高血壓的發(fā)生發(fā)展

血小板主要通過自身活化發(fā)揮作用，平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)及血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)是易于測量的血小板指數(shù)，是簡單實用的反映血小板活化程度的指標。因此，兩者數(shù)值的增加反映了活性大血小板的存在，其代謝和酶活性高[4]。高血壓病人MPV和PDW明顯高于正常血壓者，并且MPV和PDW與收縮壓存在相關性，隨著血壓水平的增加，血小板活化指數(shù)逐步增加[5]。相反，服用降壓藥物后與血小板活化相關的標志物較服藥前降低[6]，這說明高血壓本身可以導致血小板活化。

關于血小板活化與高血壓的關系已有較多研究。有研究表明血小板活化有助于動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、高血壓等血管病理學的發(fā)病，動脈粥樣硬化與高血壓之間又是相互促進的關系[7]。另外，活化的血小板高表達前列環(huán)素D2(prostaglandin D2，PGD2)在高血壓刺激和血栓形成過程中有重要意義[8]，并且血小板活化后其α-腎上腺素能受體脫敏障礙，這種障礙導致高血壓對腎上腺素能升壓劑的高反應性，從而導致血壓升高[9]。

2 血小板活化通過炎癥作用促進高血壓左室肥厚

2.1 MPV與PDW在高血壓左室肥厚中增加 多項研究表明MPV水平與左室肥厚程度呈正相關。 Fujita等[10]對1 241例心內科住院病人分析發(fā)現(xiàn)MPV和PDW分別與左室肥厚呈正相關。而Elbasan等[11]對223例未經治療的高血壓病人分析發(fā)現(xiàn)，左室肥厚組MPV升高，以向心性左室肥厚組升高最明顯。在一項腹主動脈造模形成的壓力負荷中，血小板功能障礙組沒有觀察到正常組的左室肥厚，而注入正常組血小板后障礙組再次出現(xiàn)左室肥厚[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制血小板活化，可改善由壓力負荷引起的心肌肥厚，并且低劑量激動劑誘導的血小板活化與左室肥厚程度呈正相關[13]。

2.2 血小板激活炎癥反應 血小板參與炎癥反應的機制已相對明了?；罨难“蹇赏ㄟ^α-顆粒(血小板儲存顆粒)、P選擇素(P-selectin)和CD40配體(CD40ligand，CD40L)介導白細胞的遷移和分泌炎癥介質[14]。另外，血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)是一種CXC趨化因子，可誘導單核細胞釋放細胞因子，包括白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[15]。血小板表達的CD40L具有與TNF-α類似的結構和作用，可誘導單核細胞表達組織因子，此外，還與內皮細胞上的CD40相互作用，促進分泌細胞因子[如白細胞介素-8(IL-8)和趨化因子2(CCL2，也稱為單核細胞趨化蛋白)]，α-顆粒亦有髓樣細胞觸發(fā)受體1(TREM1)、趨化因子(RANTES)及其他黏附分子表達增加，并在炎癥、動脈粥樣硬化等過程中起作用，血小板還可分泌致密顆粒和酶體，促進動脈粥樣硬化、炎癥、血栓形成[14]。

2.3 炎癥參與血小板活化加重高血壓左室肥厚過程 研究發(fā)現(xiàn)左室肥厚組MPV升高的同時超敏C-反應蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)水平也明顯升高[2]。Yang 等[3]在左室肥厚小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，壓力超負荷3 d后，出現(xiàn)腔內血小板沉積，白細胞介素-10(IL-10)的表達在心臟和體循環(huán)中均上調，相對假手術對照組，血小板白細胞聚集體在實驗小鼠更高。通過抑制血小板減少了早期血管周圍T淋巴細胞的積累并改變了隨后的冠狀動脈重塑。該研究支持血小板和T淋巴細胞可在壓力超負荷左室肥厚中引起炎癥反應的作用。這些炎癥細胞可通過直接誘導左室肥厚或間接由壓力和容量超負荷引起心臟重塑而發(fā)揮作用。

3 炎癥促進高血壓左室肥厚的機制

炎癥反應在高血壓左室肥厚中起重要作用。在一項壓力負荷小鼠的研究中，IL-6激活鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(Calcium-CaM-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)、信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducer and activating transcription factor，STAT3)是壓力負荷下心肌肥厚的重要潛在機制[16]。IL-6還可以激活gp130/JAK/STAT通路，該通路會導致氧化應激和炎癥反應，從而加重左室肥厚[17]。另外，核轉錄因子κB(NF-κB)是導致左室肥厚的重要通路，而C反應蛋白可通過該通路引起心臟肥大。此外，壓力負荷下TNF-α常激活心臟基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)導致心肌細胞肥大與凋亡[18]。TNF-α還可通過激活鈣通道控制心肌細胞肌漿網釋放Ca2+，從而誘導心肌細胞肥大[19]。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)的細胞因子在壓力負荷下可通過Toll樣受體4(TLR4)信號通路的激活在左室肥厚中發(fā)揮重要作用，同時TLR受刺激后也可將信號傳遞給NF-κB[20]。目前認為心肌纖維化是左室肥厚的早期表現(xiàn)，在此過程中，纖維化組織取代了受損心肌細胞，而完整的心肌細胞則發(fā)生肥大反應，炎癥細胞可通過間接促纖維作用加重左室肥厚[21]。

4 小 結

血小板參與高血壓左室肥厚的炎癥反應階段，血小板不僅在高血壓中高度活化，亦可通過加重動脈硬化進一步加重高血壓，而活化的血小板參與炎癥反應、血栓形成、動脈硬化的過程，炎癥反應涉及左室肥厚的大多數(shù)機制，包括心室重建，對壓力和體積超負荷的反應以及心肌纖維化。炎癥反應也有助于外周動脈粥樣硬化的進展，最終導致心室負荷增加。因此，血小板及炎癥在高血壓左室肥厚中起到樞紐作用，亦是各種惡性循環(huán)加重左室肥厚的關節(jié)環(huán)節(jié)。

未來仍需要更多的實驗性研究來進一步明確血小板在高血壓左室肥厚中的作用及機制，目前降壓藥聯(lián)合抗血小板治療高血壓左室肥厚的研究尚少，進一步研究MPV、PDW與高血壓病人左室肥厚的關系，為高血壓左室肥厚的臨床干預提供重要的早期預測指標。