從“衛(wèi)強營弱”探討結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病之自身免疫機制

范銳 王雅蕓 張偉

結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(Connective tissue disease-Interstitial lung disease，CTD-ILD)屬于繼發(fā)性間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease，ILD)范疇，因其肺間質(zhì)病變可繼發(fā)于多種結(jié)締組織疾病(Connective tissue disease，CTD)故而得名。CTD是一種自身免疫性疾病，為免疫系統(tǒng)攻擊正常人體組織所致，如體內(nèi)各類血管和結(jié)締組織，而肺內(nèi)血運豐富，膠原物質(zhì)較多，因此經(jīng)常成為CTD侵犯的靶器官[1]。臨床常見合并ILD的結(jié)締組織疾病有類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、系統(tǒng)性硬化癥( Systemic sclerosis，SSc)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)等，且不同類型的CTD幾乎均會累及呼吸系統(tǒng)，每種CTD合并的ILD既有各自特點而又有共性[2]。

中醫(yī)學中無CTD-ILD之名，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)、病理生理學變化，將其歸為“肺痿”“肺痹”之屬，亦或“痿痹兼顧”[3]，如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣脈證并治》言肺痿“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫”，《素問·玉機真臟論篇》曰“風寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣”。而《素問·痹論篇》記載：“皮痹不已，復感于邪，內(nèi)舍于肺?！币虼耍缭邳S帝內(nèi)經(jīng)時代，古人就已認識到皮毛與肺之間的關(guān)系，亦即結(jié)締組織病常與間質(zhì)性肺病相關(guān)。

1 營衛(wèi)理論的源流與發(fā)展

1.1 營氣與衛(wèi)氣的生理

《靈樞·營衛(wèi)生會篇》云“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)，營在脈中，衛(wèi)在脈外”，營氣與衛(wèi)氣為氣的兩種存在形式，其中衛(wèi)氣慓悍滑利，溫分肉、肥腠理、司開闔，主要負責保護機體免受外界邪氣的損傷；營氣為水谷精微化生，和調(diào)于五臟，灑陳于六腑，主要負責營養(yǎng)與濡潤自身組織器官。在人體內(nèi)環(huán)境中，營氣與衛(wèi)氣需要維持一定平衡，是一對陰陽的關(guān)系，具體表現(xiàn)為互根互用，相互協(xié)調(diào)[4]。丁元慶教授[5]認為，營衛(wèi)之氣與人體免疫系統(tǒng)息息相關(guān)，衛(wèi)氣外御邪氣，營氣鼓舞氣化，營衛(wèi)調(diào)和，既能抵御外邪，又能平定內(nèi)邪，平定氣血逆亂。正常情況下，營氣與衛(wèi)氣維持各自相對穩(wěn)定的狀態(tài)，營衛(wèi)調(diào)和，則臟腑堅固，氣機調(diào)暢，百病不生。

1.2 營氣與衛(wèi)氣的病理

營氣與衛(wèi)的平衡狀態(tài)一旦被打破，機體就會產(chǎn)生一系列病理變化。如《傷寒論》“太陽中風，陽浮而陰弱。陽浮者，熱自發(fā)；陰弱者，汗自出”，歷代醫(yī)家對此眾說紛紜，但大體認為衛(wèi)氣相對亢盛而營氣相對衰弱是導致太陽中風的原因之一[6]。筆者認為，衛(wèi)強營弱不僅是太陽中風病的病機，當人體衛(wèi)氣強盛達到一定程度，以致超過營氣的承載能力時，不僅不會起到保護機體的作用，反而因其剽悍之性而侵及自身營氣，導致其他相應(yīng)疾病的發(fā)生。

2 自身免疫機制

2.1 人體免疫系統(tǒng)

正常情況下，免疫系統(tǒng)是人體抵御外邪最重要的一道屏障，其作用為識別抗原和危險信號后發(fā)生免疫應(yīng)答及清除抗原異物，可分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，完整的免疫系統(tǒng)包括免疫器官、免疫細胞、免疫分子等要素組成。免疫系統(tǒng)不僅負責識別和清除外來病原體，還可識別和清除內(nèi)源性抗體，如衰老死亡的細胞、體內(nèi)發(fā)生突變的細胞以及其他有害成分，是一套人體必不可少的防御裝置。如今，免疫學正深入滲透到生命科學領(lǐng)域的前沿，免疫學理論與臨床實踐相結(jié)合，在疾病診斷與防治中發(fā)揮著日益重要的作用。

2.2 自身免疫失常

免疫應(yīng)答是一把雙刃劍，它并不總是對人體有益的。當自身免疫功能遭到破壞或調(diào)節(jié)紊亂，免疫應(yīng)答水平過高或過低，均會產(chǎn)生相關(guān)疾病，如自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)等等，本文限于篇幅，著重論述自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指在各種因素刺激下，自身免疫耐受被打破，免疫系統(tǒng)無法區(qū)分“自己”和“非己”，產(chǎn)生自身抗體或自身反應(yīng)性T細胞，以致?lián)p傷自身正常器官或組織的病理過程[7]。

2.3 結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的自身免疫機制

CTD-ILD的病因一般與CTD的類型密切相關(guān)，可導致ILD的CTD類型一般包括RA、SS、SSc等。免疫紊亂是RA-ILD的主要發(fā)病機制[8]，活化的CD4+T細胞和MHC-II型陽性的抗原呈遞細胞浸潤自身原本正常的關(guān)節(jié)滑膜，啟動特異性免疫應(yīng)答，引發(fā)關(guān)節(jié)炎等癥狀，另外，由效應(yīng)B細胞分泌的自身抗體，如類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體亦參與自身免疫應(yīng)答。SS-ILD的發(fā)生主要與淋巴細胞浸潤或者特異性自身抗體(SSA/SSB)有關(guān)，過強的免疫應(yīng)答以侵犯淚腺、汗腺、唾液腺等外分泌腺體為特點。相似地，SSc-ILD亦存在廣泛的免疫異常，免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，分泌、激活許多自身抗體和細胞因子，引起血管內(nèi)皮細胞活化，進而促進成纖維細胞合成膠原功能異常，導致血管壁和組織的纖維化。因此，CTD-ILD的發(fā)病與自身免疫的異常過度應(yīng)答有密切的關(guān)系。

3 衛(wèi)強營弱：結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病之自身免疫機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

3.1 營衛(wèi)與自身免疫機制

營氣是行于脈中而具有營養(yǎng)作用的氣，而衛(wèi)氣是行于脈外而具有保衛(wèi)作用的氣，二者具有陰陽的屬性，營衛(wèi)系統(tǒng)是中醫(yī)學解釋人體各種生理病理現(xiàn)象的理論體系[9]。營衛(wèi)協(xié)調(diào)，則氣機順暢；衛(wèi)氣與營氣失去相對平衡，則會導致一系列疾病的發(fā)生。筆者認為，衛(wèi)氣與免疫系統(tǒng)具有很高的相似性，衛(wèi)氣的衛(wèi)外作用類似于免疫系統(tǒng)對抗原或異常物質(zhì)的清除作用；而營氣是一種具有營養(yǎng)與濡潤作用的氣。李立平等[10]亦認為衛(wèi)循行于皮膚肌腠之間，與單核—巨噬細胞的透壁變形、殺傷吞噬等行為具有一定的相似性，而單核—巨噬細胞系統(tǒng)屬于免疫系統(tǒng)的一部分，故衛(wèi)氣與免疫系統(tǒng)也具有一定聯(lián)系。如果營氣與衛(wèi)氣的相對平衡被打破，例如衛(wèi)氣過強伴或不伴營氣相對較弱，營氣不能制約衛(wèi)氣的剽悍之性，超過正常限度的衛(wèi)氣會攻擊自身營氣，導致自身組織結(jié)構(gòu)的破壞。這一病理過程包含“衛(wèi)強”與“營弱”兩個方面。

3.2 衛(wèi)強營弱與CTD-ILD

衛(wèi)強，指衛(wèi)中邪氣盛，即免疫應(yīng)答異常亢進，而免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用過強，以至于攻擊自身正常組織器官，此可以歸為自身免疫性疾病病機范疇，如結(jié)締組織病等。事實上，結(jié)締組織病的病程中，衛(wèi)強是其病機的關(guān)鍵所在，強盛的衛(wèi)氣不循常道，流散于肌膚、腠理、三焦等處，破壞正常組織，影響相關(guān)臟腑生理功能，根據(jù)其侵犯部位或病程的不同，表現(xiàn)為類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等不同的結(jié)締組織病類型。

營弱，指營中陰氣弱，即營養(yǎng)物質(zhì)的削弱，而營養(yǎng)物質(zhì)削弱后，人體正氣虛弱，臟腑生理功能不能良好的行使，日久容易產(chǎn)生各種慢性虛損型疾病。間質(zhì)性肺疾病，可大體歸為中醫(yī)學肺痿病范疇，因多種慢性肺系疾病遷延不愈形成，表現(xiàn)為肺葉津枯，營氣不從，故營弱為其基本病機。若人體內(nèi)原本存在過于強盛的衛(wèi)氣亦可損傷自身營氣，造成衛(wèi)強營弱的病理狀態(tài)。

在CTD-ILD的病程中，衛(wèi)強營弱是自身免疫應(yīng)答異常活化的結(jié)局，而衛(wèi)強與營弱具有陰陽相關(guān)的屬性，二者可互為因果，故結(jié)締組織病常常與間質(zhì)性肺疾病相伴而生。

3.3 衛(wèi)強與營弱互為因果

前已述，衛(wèi)氣與營氣是一對陰陽的關(guān)系，而陰陽之間就必然存在互根、互用、互藏等關(guān)系，且在一定情況下可以相互轉(zhuǎn)換。當外邪侵襲或內(nèi)臟病變等因素刺激下，人體通過增強衛(wèi)氣的作用來制約邪氣，而營氣是衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ)，在協(xié)助衛(wèi)氣抗邪的同時，自身的力量也被大大削弱，此為衛(wèi)強可以導致營弱；若臟腑自身病變導致津液耗傷，則衛(wèi)氣失去營氣的充養(yǎng)，抗邪能力亦會減弱。因此，衛(wèi)氣強盛與營氣偏弱二者互為因果。

4 調(diào)和營衛(wèi)法治療結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病可行性分析

調(diào)和營衛(wèi)的治療方法最早記載于《傷寒論》，張仲景運用桂枝湯及其類方用于治療外感性疾病，開創(chuàng)了調(diào)和營衛(wèi)法的先河。李曉[11]認為調(diào)和營衛(wèi)屬中醫(yī)“和法”一類，調(diào)和營衛(wèi)的深層次內(nèi)涵為實現(xiàn)機體亢害承制、陰平陽秘的動態(tài)平衡狀態(tài)。

4.1 桂枝白芍藥對

桂枝與白芍是桂枝湯中的核心藥對，發(fā)揮調(diào)和營衛(wèi)的關(guān)鍵作用。其中桂枝辛、溫，具有發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，助陽化氣等作用，可化解衛(wèi)強之癥；白芍苦、酸、微寒，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽等作用，可補營氣之弱。桂枝、白芍等量配伍，既營衛(wèi)同治，邪正兼顧，相輔相成；又散中有收，汗中寓補，相反相成。劉靜等[12]歸納總結(jié)桂枝、白芍在不同經(jīng)方中的角色作用，認為桂枝、白芍核心藥對在方劑配伍中具有調(diào)和營衛(wèi)，調(diào)補陰陽等作用。唐菲等[13]通過實驗研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，白芍桂枝配伍組，明顯抑制角叉菜膠組丙二醛含量和彈性蛋白酶含量的升高(P<0.01)，具有統(tǒng)計學意義，因此桂枝白芍藥對可增強中藥復方的抗炎作用。

因此，在CTD-ILD的病程中，衛(wèi)強營弱的病機占有非常重要的地位，而應(yīng)用以桂枝、白芍為主要配伍的桂枝湯，化解強盛之衛(wèi)氣，滋補羸弱之營氣，調(diào)和營衛(wèi)，燮理陰陽，方正對應(yīng)，切中病機。

4.2 糖皮質(zhì)激素在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病中的作用

西醫(yī)對CTD-ILD的治療尚缺乏有效措施，現(xiàn)階段臨床中多采用糖皮質(zhì)激素作為主要治療手段[14-15]。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在生理劑量下可以調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝，可以參與應(yīng)激反應(yīng)，促進人體新陳代謝；外源性糖皮質(zhì)激素在超生理劑量下給藥，則發(fā)揮抗炎，抗免疫，抗休克等作用。田麗等[16]認為內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素猶如“少火”，外源性糖皮質(zhì)激素猶如“壯火”，且壯火散氣，少火生氣。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用在CTD-ILD疾病中，發(fā)揮抗免疫的效果，抑制免疫系統(tǒng)過度活化，前已述，CTD-ILD中醫(yī)病機中的衛(wèi)氣強盛與人體免疫系統(tǒng)過度活化高度相似，故筆者認為，糖皮質(zhì)激素的藥理作用一方面在于抑制人體過強的衛(wèi)氣；而近年來糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被證實對組織細胞有直接保護作用，提高細胞對外界環(huán)境變化的抵抗能力，且營氣是衛(wèi)氣的物質(zhì)來源，故筆者認為，糖皮質(zhì)激素的這一藥理作用與充養(yǎng)營氣具有一致性，因此，糖皮質(zhì)激素對CTD-ILD的治療作用，可以通過抑制衛(wèi)氣和充養(yǎng)營氣兩個方面來實現(xiàn)，亦即調(diào)和營氣與衛(wèi)氣。

4.3 治療經(jīng)驗

根據(jù)CTD-ILD衛(wèi)強營弱的病機特點，我們用中藥治療該疾病時，常常在辨證選方的基礎(chǔ)上酌加桂枝白芍藥對，散衛(wèi)氣之強盛，養(yǎng)營氣之羸弱，調(diào)和營氣與衛(wèi)氣，使營衛(wèi)和諧，疾病向愈。若患者結(jié)締組織侵犯較明顯，如關(guān)節(jié)疼痛癥狀重，出現(xiàn)自身抗體強陽性等，且肺部體征不明顯，則方中桂枝倍于芍藥，更側(cè)重于耗散強盛之衛(wèi)氣，控制結(jié)締組織受累狀況；若患者結(jié)締組織侵犯不明顯，但咳嗽、憋喘癥狀較甚，或胸部CT出現(xiàn)明顯網(wǎng)格影，則芍藥倍于桂枝，更側(cè)重于滋養(yǎng)營氣之羸弱，緩解肺部體征。

5 小結(jié)

間質(zhì)性肺疾病與結(jié)締組織病相伴發(fā)生，衛(wèi)強營弱是其病程中重要的中醫(yī)病機，衛(wèi)氣強盛可類比于自身免疫應(yīng)答亢進，營氣羸弱可類比于自身營養(yǎng)物質(zhì)匱乏，衛(wèi)強與營弱又可相互影響。臨床應(yīng)用桂枝、白芍核心藥對等方法調(diào)和營衛(wèi)，治療CTD-ILD，切中病機，可起到抑制衛(wèi)氣、扶助營氣的治療目的，臨床具有可行性。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用實質(zhì)上也起到了調(diào)和營衛(wèi)的效應(yīng)。但是需指出的是，中醫(yī)藥調(diào)和營衛(wèi)法在CTD-ILD治療中的應(yīng)用還不甚廣泛，臨床研究多以小樣本、個人經(jīng)驗為主，缺乏大樣本多中心前瞻性臨床研究，這可能成為中醫(yī)藥工作者下一步研究的方向。