呂依侶 葉波

肺癌是全球最常見的癌癥死亡原因[1]。自本世紀初以來，肺癌已成為我國發(fā)生率和死亡率最高的癌癥，2015年中國國家癌癥中心的統(tǒng)計研究[2]顯示肺癌的5年生存率僅有16.1%，這一數(shù)據(jù)遠低于其他惡性腫瘤。近年來隨著高分辨多層螺旋計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛應用，不僅早期篩查出的肺部結節(jié)數(shù)量增多，而且結節(jié)的直徑也越來越小。肺部亞厘米結節(jié)的定性和診療策略一直為臨床工作的重點難點和研究熱點，本文對肺部亞厘米結節(jié)病變的性質評估、處理治療及預后等方面的進展進行了綜述，并對肺部亞厘米結節(jié)的臨床診療進行了總結及分析。

1 肺部亞厘米結節(jié)的性質

近年來一個類別的肺部結節(jié)日益增多即肺部亞厘米結節(jié)，目前美國胸科醫(yī)師學會最新發(fā)布的第三版肺癌的診斷和治療指南中將肺部亞厘米結節(jié)定義為直徑≤8 mm的肺結節(jié)[3]。

依據(jù)結節(jié)密度分類，肺部亞厘米結節(jié)可分為純磨玻璃結節(jié)、部分磨玻璃結節(jié)和純實性結節(jié)。磨玻璃結節(jié)是局限性的肺內磨玻璃密度影，肺內磨玻璃密度影是由氣腔部分充盈、肺間質增厚、肺泡的部分塌陷、肺毛細血管血容量的增加等多種因素綜合導致的，CT表現(xiàn)為密度輕度增高但其內血管及支氣管輪廓尚可見，實性結節(jié)表現(xiàn)為均勻的軟組織密度且其內血管和支氣管影像被掩蓋，部分磨玻璃結節(jié)介于兩者之間[4]。

依據(jù)結節(jié)的良惡性可將肺部亞厘米結節(jié)分為良性結節(jié)和惡性結節(jié)。病理組織學結果為判斷結節(jié)良惡性的金標準，惡性肺部亞厘米結節(jié)的病理結果多為肺腺癌。根據(jù)2011年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）/美國胸科學會（American Thoracic Society, ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society, ERS）的肺腺癌分類，肺腺癌的病理分類可分為非典型腺瘤性增生，原位癌，微小浸潤性腺癌，浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型[5]，其中非典型腺瘤性增生在影像上多為純磨玻璃結節(jié)[6]。8項較大的薈萃分析[7]結果顯示肺部惡性結節(jié)的發(fā)生率從1.1%到12%不等，且結節(jié)的惡性概率與直徑有關，肺部亞厘米結節(jié)的惡性程度整體較低。

2 肺部亞厘米結節(jié)的良惡性可能性評估

在臨床工作中，結節(jié)的良惡性評估是診治的重點和難點，影響了后續(xù)治療方案的制定和疾病預后等各個方面，而結節(jié)良惡性評估應結合患者的臨床信息和影像學特征進行綜合考慮。

2.1 臨床評估 年齡、吸煙和惡性腫瘤史為肺癌的三大獨立危險因素[8]。其中年齡是最重要的危險因素之一，30歲以下患肺癌死亡的患者不到1%，超過40歲的肺癌患者死亡率陡然上升，超過70歲的患者肺部結節(jié)有88%的可能性為肺癌[9]，然而有研究[10]顯示感染免疫缺陷病毒的年輕患者易患肺癌或其他癌癥。吸煙是另一獨立危險因素，且危險程度和吸食香煙的量和時長呈正比[11]。有惡性腫瘤或曾患有惡性腫瘤的患者發(fā)生肺癌的可能性上升，值得注意的是，有研究[12]表明在患有黑色素瘤、肉瘤或睪丸癌的患者中，惡性結節(jié)為轉移的可能性是原發(fā)性的2.5倍，而在患有頭頸部鱗癌的患者中，肺部惡性結節(jié)為轉移的可能性是原發(fā)性的8倍。其他危險因素包括肺纖維化、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）病史、氡氣、石棉等[13]。

2.2 影像學特征 判別惡性結節(jié)最主要的影像學特征首先是其直徑。多項研究[14-17]表明，肺部結節(jié)的直徑越大，結節(jié)為惡性的可能性也越大。Wahidi等[7]對過去的文獻進行了整理總結，其研究表明，結節(jié)直徑與惡性程度密切相關，結節(jié)直徑＜5 mm的惡性率為0%-1%，5 mm-10 mm的惡性率為6%-28%，直徑＞20 mm的結節(jié)惡性率為64%-82%。Horeweg等[18]對NESLON肺癌篩查試驗的數(shù)據(jù)進行了分析研究，結果顯示直徑＜5 mm的肺部結節(jié)的惡性概率為0.4%，而直徑為5 mm-10 mm的肺部結節(jié)惡性概率上升至1.3%，直徑＞10 mm的肺部結節(jié)的惡性概率為15.2%。這兩項研究的結果表明肺部直徑＜5 mm的結節(jié)惡性概率＜1%，Wahidi等[7]的研究是綜合了之前的文獻因此結果跨度較大，從大型篩查試驗的結果可以看出直徑＞5 mm的肺部亞厘米結節(jié)的惡性率也相對較低。

其次，結節(jié)的質地對于判斷結節(jié)良惡性也很重要，CT表現(xiàn)為部分實性結節(jié)和純磨玻璃結節(jié)的惡性率高于實性結節(jié)。有研究[7]表明純磨玻璃樣結節(jié)的惡性率為59%-73%，相較于純實性結節(jié)的惡性率為7%-9%，磨玻璃結節(jié)為惡性結節(jié)的可能性較高。Henschke等[19]的研究顯示，實性結節(jié)最為常見（56%），其次為純磨玻璃結節(jié)（12%）和部分實性結節(jié)（7%），惡性率最高的為部分實性結節(jié)（63%），其次為純磨玻璃結節(jié)（18%）和實性結節(jié)（7%）。

再次，結節(jié)的位置與惡性程度也密切相關，有研究表明惡性結節(jié)多分布于右肺和上葉，有近70%的惡性結節(jié)位于肺上葉，良性結節(jié)可分布于全肺，有學者推測這一特性可能和吸煙導致的致癌物質堆積于肺的上部有關，值得注意的是結節(jié)的位置并非惡性程度的獨立風險因素[20,21]。此外，大約近一半的肺腺癌表現(xiàn)為外周的孤立結節(jié)，而表現(xiàn)為孤立性肺結節(jié)的鱗狀細胞癌更可能發(fā)生于中央。

最后，多項研究[15,22,23]表明不規(guī)則、毛刺、分葉狀的邊緣與惡性結節(jié)有關，但這些邊緣特征并非為診斷性的，良性結節(jié)也有可能出現(xiàn)此種邊緣特征，此外，有研究表明21%的惡性結節(jié)也有光滑規(guī)則的邊緣[24]。

除了上述影響因素之外，結節(jié)的鈣化、脂肪化和肺裂周圍結節(jié)通常提示結節(jié)性質為良性。

3 肺部亞厘米結節(jié)的處理

肺部亞厘米結節(jié)的處理主要包括：①CT觀察隨訪；②進一步的診斷性檢查；③臨床治療。對于低風險的結節(jié)應進行CT觀察隨訪，對于高風險的結節(jié)可根據(jù)情況選擇內外科治療，處于兩者之間的結節(jié)可行進一步的診斷性檢查。

3.1 隨訪觀察 多項大型篩查試驗表明可以對惡性概率較低的低風險人群進行定期的CT隨訪觀察。2015年的一項篩查試驗顯示，在2,392例純磨玻璃結節(jié)患者中，有26%（628/2,392）的患者結節(jié)變小或消失。由于大多數(shù)的惡性結節(jié)的倍增時間為20 d-400 d，因此臨床上傾向于超過2年的穩(wěn)定結節(jié)為良性結節(jié)[25]。隨訪觀察的缺點在于結節(jié)可能在隨訪間期內發(fā)生惡變或進展甚至轉移，因此應謹慎評估結節(jié)并選擇合適的觀察間期。通過隨訪觀察確認的生長加速或實性成分的增加將需要進一步的評估。

近年來有不少國外學者嘗試使用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）代替CT進行肺部結節(jié)的篩查和隨訪，旨在降低醫(yī)療輻射導致的患癌風險。已有的多項研究顯示，使用MRI檢測直徑為4 mm-8 mm的小結節(jié)的靈敏度可達到60%-90%，而檢測直徑＞8 mm的結節(jié)的靈敏度可達到100%，但即使是在最佳條件下，使用三維梯度回聲核磁共振或T2加權快速自旋回聲核磁共振能檢測到的肺結節(jié)直徑最小在3 mm-4 mm左右[26-29]。與實性結節(jié)相比，MRI檢測磨玻璃結節(jié)的相關研究相對較少，Meier-Schroers等[29]對223例受試者同時使用MRI和低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography,LDCT）進行了長達5年的篩查試驗，研究結果顯示直徑為4 mm-5 mm的實性結節(jié)的診斷率為69.3%（61/88），直徑＞6 mm的實性結節(jié)診斷率為97.4%（37/38），而直徑＜20 mm的磨玻璃結節(jié)診斷率為72.7%（8/11），三個未檢測出的結節(jié)直徑分別為4 mm、5 mm和7 mm，均為亞厘米結節(jié)。由于肺部亞厘米結節(jié)惡性概率低，針對可疑結節(jié)可先進行隨訪觀察，但隨訪觀察的時間較長，若能使用MRI代替CT進行隨訪檢查可大大降低醫(yī)療輻射帶來的風險，但現(xiàn)有的研究表明針對肺部亞厘米結節(jié)MRI尚不能代替CT檢查。

3.2 診斷性檢查 對于難以明確性質的患者可選用其他診斷性檢查如CT引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy, FNAB）和支氣管鏡引導的活檢等。CT引導下FNAB是臨床常用的肺活檢方法，尤其適用于靠近胸壁的結節(jié)或病變。以往的研究表明與大直徑的結節(jié)相比其準確性降低且并發(fā)癥發(fā)生率上升[30]。另外由于肺部磨玻璃結節(jié)穿刺活檢的特異性較差易誤檢，國內指南并不提倡小直徑的肺部磨玻璃結節(jié)進行術前活檢[31,32]。支氣管鏡引導的活檢主要包括支氣管刷細胞學（bronchial brush cytology, BB）、支氣管肺泡灌洗（bronchial alveolar lavage, BAL）和經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy, TBLB）。近年來有學者將電磁導航支氣管鏡和支氣管內超聲相結合用于引導經(jīng)支氣管肺活檢，提高了肺部亞厘米結節(jié)診斷的靈敏性[33,34]。

3.3 臨床治療 隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，電視胸腔鏡手術由于其創(chuàng)傷小、死亡率低、患者恢復快、住院時間短等優(yōu)勢已成為肺部結節(jié)的最佳治療方案。臨床診斷為惡性或可疑惡性的結節(jié)應接受外科手術切除治療，肺葉切除術及縱隔淋巴結清掃為早期肺癌的標準手術方案，其優(yōu)點在于這種手術方式可以完整的切除整個腫瘤并且去除外周和中央的淋巴引流通路，減少復發(fā)風險[35]。2002年Miller等[36]的研究表明，淋巴結轉移存在于＜1 cm的肺部結節(jié)中，接受肺葉切除術的患者相比接受楔形切除術和肺段切除術的患者有著更好的生存率和更低的復發(fā)率，因此肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃一直以來為首選手術方案。近年來，由于肺段切除術和楔形切除術具有死亡率低、創(chuàng)傷小、保留肺功能等優(yōu)點，顯示為磨玻璃性質的肺部亞厘米結節(jié)逐漸開始選用肺段切除或者楔形切除的方式進行切除。Kato等[37]建議直徑＜2 cm且GGO占比達到80%以上可選用局部切除術代替肺葉切除術。由于多項研究顯示對于早期肺癌患者來說肺葉切除術和肺段切除術以及楔形切除術在術后生存率上并無統(tǒng)計學差異，因此在術中區(qū)域淋巴結未轉移的情況下，局部切除可取代肺葉切除術[38-41]。

除了微創(chuàng)外科治療，其他微創(chuàng)治療方式如消融、放射粒子植入、不可逆電穿孔等也可用于無法外科切除的病灶或患者無法耐受外科手術的情況。消融技術包括傳統(tǒng)的立體定向放射治療和經(jīng)皮穿刺消融技術如射頻消融、微波消融和冷凍消融等。立體定向放射治療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）是無法手術的早期非小細胞肺癌患者首選的治療方式，2017年Sun等[42]發(fā)布了一項II期前瞻性試驗的7年隨訪研究結果，是目前關于SABR的前瞻性臨床試驗中隨訪時間最長的臨床研究，其結果顯示使用SABR治療的早期肺癌患者的總體生存率和局部控制率不遜于手術治療的結果。其他的微創(chuàng)介入方式多為單中心、小樣本的研究，且較少有關于應用于肺部亞厘米結節(jié)的研究，但微創(chuàng)治療是未來發(fā)展的方向之一，需要進一步開展研究工作使得該治療方法得以普及和規(guī)范化應用。

3.4 國內外指南推薦的臨床路徑 2017年費萊舍爾學會發(fā)布的指南推薦，單個直徑＜6 mm的實性結節(jié)，低風險組無需進一步處理，高風險組可在12個月后進行CT復查；直徑6 mm-8 mm的單個實性結節(jié)可在6個月-12個月后進行復查，進行監(jiān)測；單個直徑＞8 mm的實性結節(jié)建議3個月后復查CT，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）或組織活檢。單個直徑＜6 mm的磨玻璃結節(jié)或部分實性結節(jié)無需特殊處理，單個直徑＞6 mm的磨玻璃結節(jié)建議在6個月-12個月時復查CT，并在之后5年每2年復查一次CT。建議的隨訪間隔旨在最大限度地減少檢查次數(shù)和診斷前CT隨訪期間癌癥進展的可能性[17]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會在2007年發(fā)布的第二版指南指出有肺部亞厘米結節(jié)的患者復查CT的頻率和間隔應綜合多方面考慮，包括臨床的危險因素、結節(jié)的大小、形狀、結節(jié)的生長速率等，并且由于臨床上并無證據(jù)顯示早期發(fā)現(xiàn)肺部亞厘米結節(jié)可改善其死亡率，推薦采用侵略性相對較低的方法對其進行處理[43]。在2013年美國胸科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的最新的指南中，考慮到肺部亞厘米結節(jié)的惡性率較低，肺部亞厘米結節(jié)的處理仍以CT觀察隨訪為主，在隨訪期間直徑增大和純磨玻璃質地中出現(xiàn)實性成分的結節(jié)應進行進一步評估或視患者情況考慮直接外科切除[3]。我國最新發(fā)布的2018年版肺部結節(jié)診治中國專家共識中推薦無肺癌危險因素的患者根據(jù)結節(jié)大小≤4 mm、4 mm-6 mm、6 mm-8 mm分別采取選擇性采訪、12個月后影像學隨訪（如無變化則之后年度隨訪）、6個月-12個月后隨訪（如無變化則18個月-24個月后再度隨訪，其后轉為常規(guī)年度檢查）。純磨玻璃結節(jié)以5 mm為界觀察，直徑≤5 mm在6個月隨訪，直徑＞5 mm在3個月隨訪觀察，如結節(jié)直徑增長（尤其是＞10 mm）或出現(xiàn)實性成分增加則需考慮非手術活檢（直徑＞10 mm）或手術切除。單個直徑≤8 mm的部分磨玻璃結節(jié)推薦在3個月、6個月、12個月、24個月進行隨訪，如無變化轉為常規(guī)年度檢查，如實性成分增加則考慮手術切除。我國發(fā)布的2018版肺部結節(jié)診治指南對肺部亞厘米結節(jié)推薦措施也以隨訪為主，如隨訪過程中出現(xiàn)直徑增長或實性成分增加則根據(jù)實性結節(jié)和亞實性結節(jié)的不同分別采取下一步措施[44]。

4 肺部亞厘米結節(jié)的預后

肺部亞厘米良性結節(jié)的預后良好，惡性結節(jié)的預后與多種因素相關。多項研究[36,45-47]顯示外科手術后的5年生存率為82%-86%，復發(fā)率為9%-18%。此外，結節(jié)的質地與預后密切相關。Hattori等[48]對328例進行手術切除的肺部亞厘米結節(jié)患者進行分析，結果表明純磨玻璃結節(jié)的5年生存率和無復發(fā)生存率明顯優(yōu)于實性結節(jié)和部分實性結節(jié)。純磨玻璃結節(jié)的5年生存率和無復發(fā)生存率均為100%，部分實性結節(jié)為97.5%和94.9%，純實性結節(jié)為87.6%和79.3%（P＜0.000,1）。Sakurai等[49]對291例有肺部亞厘米結節(jié)且手術切除后病理顯示為惡性的患者進行了研究，結果顯示所有的純磨玻璃結節(jié)和部分磨玻璃結節(jié)均無淋巴結轉移，10%（9/90）的實性結節(jié)患者發(fā)生了淋巴結轉移，純磨玻璃結節(jié)和磨玻璃成分＞50%的部分磨玻璃結節(jié)的患者的5年生存率為100%，磨玻璃成分＜50%的部分磨玻璃結節(jié)患者的5年生存率為98%，實性結節(jié)患者的5年生存率為88%。

5 總結

由于影像學技術的發(fā)展和大眾定期體檢意識的增強，越來越多的肺部亞厘米結節(jié)被發(fā)現(xiàn)。肺部亞厘米結節(jié)的臨床診療應側重于減輕患者的心理和經(jīng)濟負擔的同時綜合考慮手術帶來的利弊，然后選擇合適的處理方案。肺部亞厘米結節(jié)的惡性概率較低，尤其是磨玻璃結節(jié)惡性程度低、增長緩慢且預后良好，因此臨床上可視情況優(yōu)先選擇觀察隨訪。觀察隨訪中出現(xiàn)結節(jié)直徑增長或實性成分的增加應視情況考慮進一步的檢查或手術切除。微創(chuàng)治療一直以來都是肺癌治療發(fā)展的方向之一，但目前關于肺部亞厘米結節(jié)的研究較少，各種治療方式在有效性和預后等方面是否可以代替外科手術治療有待于進一步研究。