影像組學(xué)在頭頸部腫瘤診療中的研究進(jìn)展*

王毅欣 胡宗濤 張永康 綜述 王宏志 審校

頭頸部腫瘤包括鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌等一系列腫瘤，其發(fā)病率位居全球腫瘤第7位[1]。由于其解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及腫瘤的異質(zhì)性，臨床醫(yī)生在頭頸部腫瘤診治過(guò)程中存在腫瘤分期不準(zhǔn)確、治療方案選擇欠個(gè)體化等問(wèn)題。影像組學(xué)于2012年被引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，是一門(mén)高級(jí)成像的分析學(xué)科，其通過(guò)在醫(yī)學(xué)圖像上計(jì)算定量特征的宏觀異質(zhì)性，捕獲與細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)的腫瘤微觀異質(zhì)性和分子標(biāo)記[2]。近年來(lái)，影像組學(xué)在腫瘤分類(lèi)[3]、表型分析[4]、腫瘤治療療效[5]和預(yù)測(cè)預(yù)后[6]等方面研究較廣。同時(shí)影像組學(xué)的概念也擴(kuò)大到一個(gè)新的領(lǐng)域，即分子生物學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)），其通過(guò)評(píng)估時(shí)間及空間的多維成像特征來(lái)概括疾病特點(diǎn)、識(shí)別遺傳變異和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)[7-8]，為臨床醫(yī)生提供更為精準(zhǔn)的診治方式。本文就影像組學(xué)在頭頸部腫瘤診療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的流程

1.1 多模態(tài)圖像獲取

CT、MRI、PET 等影像模式已被作為影像組學(xué)的基礎(chǔ)，其中模式的選擇主要取決于感興趣區(qū)域。在頭頸部腫瘤中，MRI 應(yīng)用廣泛，但其依賴(lài)實(shí)驗(yàn)脈沖序列參數(shù)產(chǎn)生的組織對(duì)比度，而不能直接測(cè)量潛在的組織特性[9]，所以擴(kuò)展到解剖學(xué)之外的功能性磁共振成像，可以使影像組學(xué)進(jìn)一步受益，如擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）[10]，從而可從病理生理水平評(píng)價(jià)頭頸部腫瘤的情況。Noij 等[11]指出基于對(duì)組織細(xì)胞密度敏感的DWI可以對(duì)頭頸部鱗癌患者放療的療效及總生存率進(jìn)行預(yù)測(cè)。

1.2 感興趣區(qū)域分割

由于頭頸部腫瘤解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)于感興趣區(qū)域可由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師手動(dòng)分割，以提高勾畫(huà)的準(zhǔn)確性。但是由于醫(yī)師間存在不同的臨床經(jīng)驗(yàn)，手動(dòng)分割存在勾畫(huà)者間的差異，在臨床研究中通常需要兩名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行勾畫(huà)，同時(shí)還需對(duì)勾畫(huà)的感興趣區(qū)域進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。基于機(jī)器學(xué)習(xí)的（半）自動(dòng)分割，可取代耗時(shí)且存在差異的手工分割過(guò)程，而且這種算法有助于減少感興趣區(qū)域輪廓勾畫(huà)的不確定性，從而提高感興趣區(qū)域勾畫(huà)的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性[12]。

1.3 特征提取

特征的選擇主要取決于臨床問(wèn)題、研究隊(duì)列大小以及相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的位置和時(shí)間變化。圖像特征作為數(shù)據(jù)分析的輸入?yún)?shù)應(yīng)該是完整和可重復(fù)的且與臨床需求相關(guān)[13]，圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議（image biomarker standardization initiative，IBSI）為標(biāo)準(zhǔn)化的特征提取提供了基準(zhǔn)[14]。特征：強(qiáng)度統(tǒng)計(jì)特征、強(qiáng)度直方圖特征、強(qiáng)度體積直方圖特征、形態(tài)特征、局部強(qiáng)度特征和紋理矩陣特征。前5組可以聯(lián)合稱(chēng)為非紋理特征，均為旋轉(zhuǎn)和平移不變的，而紋理矩陣是尺度變換的[15]。

1.4 特征降維與模型構(gòu)建

特征降維的目的是降低計(jì)算成本及減少過(guò)擬合。目前，特征降維的方法：1）傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：對(duì)于二分類(lèi)變量使用Mann-WhitneyU測(cè)試；對(duì)于多分類(lèi)變量使用Kruskal-Wallis 測(cè)試；2）機(jī)器學(xué)習(xí)是基于充分的數(shù)據(jù)樣本，教會(huì)機(jī)器去學(xué)習(xí)一些知識(shí)從而預(yù)測(cè)患者相關(guān)結(jié)果，其常用算法有人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、樸素貝葉斯、隨機(jī)森林；3）深度學(xué)習(xí)[16]拓展了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的寬度及深度，可以分層提取特征，其常用算法有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度信念網(wǎng)絡(luò)。從圖像中提取的大量特征數(shù)據(jù)需要被強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)技術(shù)，如機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)或傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)處理降維，所以特征降維及模型建立是影像組學(xué)工作流程中最重要的一步，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證才能產(chǎn)生可靠的結(jié)果[17]。

2 影像組學(xué)在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用

2.1 頭頸部腫瘤分期

頭頸部腫瘤術(shù)前分期主要依靠傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，由于患者經(jīng)濟(jì)條件限制、體內(nèi)金屬植入及頭頸部腫瘤解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜等情況，可進(jìn)行的影像學(xué)檢查通常無(wú)法確定腫瘤侵犯邊界、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，這會(huì)造成頭頸部腫瘤分期不準(zhǔn)確從而影響治療方案的選擇。Ren等[18]在127例頭頸部鱗癌患者的MRI 圖像中提取970個(gè)影像組學(xué)特征，其中有3個(gè)影像組學(xué)特征在Ⅲ～Ⅳ期頭頸部鱗癌高于Ⅰ～Ⅱ期，且有顯著性差異，這對(duì)于頭頸部鱗癌患者術(shù)前分期指導(dǎo)具有意義。基于傳統(tǒng)影像提取出可以判斷頭頸部腫瘤分期的特征，為腫瘤的精準(zhǔn)分期提供了影像學(xué)生物標(biāo)志物，具有一定的臨床意義。

2.2 預(yù)測(cè)病毒感染狀態(tài)

目前，鼻咽癌的EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）及口咽癌人乳頭狀病毒（human papilloma virus，HPV）感染的診斷主要依賴(lài)外周血病毒DNA的檢查，研究認(rèn)為血漿游離DNA多來(lái)自腫瘤本身[19]。血液學(xué)檢查僅能反映腫瘤代謝到周?chē)h(huán)中的分子信息，對(duì)于腫瘤整體本身的病毒DNA情況無(wú)法進(jìn)行判斷。影像組學(xué)的基本假設(shè)是腫瘤細(xì)胞、分子相關(guān)的微觀異質(zhì)性可以通過(guò)定量影像的宏觀異質(zhì)性所反應(yīng)，從影像組學(xué)中提取的特征可以為腫瘤的基因、蛋白、代謝等提供信息[2]，其優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)分析腫瘤整體空間的異質(zhì)性對(duì)腫瘤微觀異質(zhì)性進(jìn)行解釋。HPV與頭頸部鱗癌的預(yù)后及治療療效相關(guān)，Bagher-Ebadian等[20]分析了187例頭頸部鱗癌患者的增強(qiáng)CT圖像，指出影像組學(xué)分析可以預(yù)測(cè)HPV的狀態(tài)。該研究若基于標(biāo)準(zhǔn)的影像組學(xué)流程及大量樣本數(shù)據(jù)，未來(lái)影像組學(xué)極有可能替代有創(chuàng)的分子診斷為臨床醫(yī)生提供非侵入性且可重復(fù)的整體腫瘤生物分子信息。

2.3 預(yù)測(cè)放療相關(guān)不良反應(yīng)

放療是頭頸部腫瘤主要治療手段之一，其相關(guān)不良反應(yīng)可嚴(yán)重影響頭頸部腫瘤患者預(yù)后，臨床上暫無(wú)治療相關(guān)不良反應(yīng)的可靠預(yù)測(cè)標(biāo)志物，所以利用影像組學(xué)進(jìn)行放療相關(guān)不良反應(yīng)預(yù)測(cè)，對(duì)頭頸部腫瘤患者放療方案的制定和調(diào)整具有重要的參考價(jià)值。在頭頸腫瘤放療所致的放射性黏膜炎及放射性腮腺炎中，Scalco等[21]基于治療前的CT紋理特征分析顯示，腮腺萎縮與唾液黏稠有顯著性相關(guān)。在頭頸部腫瘤放化療后所出現(xiàn)的感音神經(jīng)性耳聾方面，Abdollahi等[22]在47例不同類(lèi)型頭頸部腫瘤行三維適形放療的94例耳蝸的CT圖像中提取490個(gè)圖像特征，用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)感音神經(jīng)性耳聾進(jìn)行預(yù)測(cè)。上述研究表明，影像組學(xué)在頭頸部腫瘤中有預(yù)測(cè)放療不良反應(yīng)的潛力。

2.4 靶區(qū)勾畫(huà)

腫瘤放療科醫(yī)師通常基于CT、MRI和PET定量成像進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，通過(guò)從影像組學(xué)中提取的有利于靶區(qū)勾畫(huà)信息，實(shí)現(xiàn)以影像組學(xué)確定的腫瘤靶區(qū)，從而給予復(fù)雜的劑量[23-24]。但是由于多數(shù)醫(yī)院為CT定位機(jī)，進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)前需要物理師將MR圖像與CT定位圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，但不能將圖像完全重合，導(dǎo)致腫瘤放療科醫(yī)師無(wú)法對(duì)腫瘤邊界進(jìn)行精準(zhǔn)的勾畫(huà)，從而影響放療療效。Yu等[25]提出在頭頸部腫瘤中，影像組學(xué)圖像分割這一步驟可以通過(guò)多模態(tài)影像紋理和強(qiáng)度特征，為靶區(qū)勾畫(huà)提供一個(gè)基于決策樹(shù)的K近鄰分類(lèi)器來(lái)進(jìn)行（半）自動(dòng)分割，從而將腫瘤靶區(qū)與周?chē)＝M織進(jìn)行區(qū)分。其勾畫(huà)的輪廓與醫(yī)師手動(dòng)勾畫(huà)的輪廓相比，具有較高的分割精度，可減少人工勾畫(huà)及圖像配準(zhǔn)的不準(zhǔn)確性。

2.5 放療劑量雕刻

根據(jù)腫瘤內(nèi)部病理生理及放射敏感性的異質(zhì)性進(jìn)行劑量雕刻是目前放療過(guò)程中亟需解決的問(wèn)題，針對(duì)不同放射敏感性的不同區(qū)域腫瘤給予同一放療劑量，非個(gè)體化放療會(huì)導(dǎo)致放療療效欠佳。對(duì)放療抵抗的腫瘤亞群可直接使用劑量遞增的方法進(jìn)行治療，構(gòu)成了目前腫瘤放射學(xué)的研究基礎(chǔ)[26]。影像組學(xué)可以輔助放療科醫(yī)師識(shí)別出乏氧區(qū)腫瘤，PET顯像硝基咪唑類(lèi)化合物可以用來(lái)精確定位腫瘤低氧區(qū)的體素，從而可以選擇性對(duì)低氧區(qū)進(jìn)行局部加量[27]。但由于PET-CT檢查價(jià)格昂貴且臨床應(yīng)用較少，所以尋找經(jīng)濟(jì)安全的影像組學(xué)特征是研究的方向?？仔駯|等[28]以PET-CT確定腫瘤乏氧區(qū)，通過(guò)比較鼻咽癌乏氧區(qū)與非乏氧區(qū)的影像組學(xué)特征在MRI常規(guī)序列圖像中的差異，從而量化這些特征變化對(duì)鼻咽癌乏氧區(qū)的識(shí)別，為腫瘤放療科醫(yī)師進(jìn)行個(gè)體化的劑量給予提供理論依據(jù)，同時(shí)也為影像組學(xué)可操作性提供新思路。影像組學(xué)可通過(guò)特征分析對(duì)腫瘤放射異質(zhì)性提供初步的指導(dǎo)，進(jìn)而分辨出放療抵抗部分的腫瘤，從而個(gè)性化、選擇性對(duì)放療不敏感區(qū)域進(jìn)行劑量雕刻。

2.6 預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后

Zhang等[29]對(duì)176例治療前鼻咽癌患者的MR圖像進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)比較多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法影像組學(xué)可為鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供一個(gè)最優(yōu)預(yù)測(cè)模型。Parmar等[30]為提高影像組學(xué)在臨床腫瘤學(xué)中的適用性，對(duì)196例頭頸部腫瘤患者圖像進(jìn)行13種特征選擇方法和11種機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)方法的計(jì)算，并對(duì)其穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)估，以預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤患者接受治療的總生存期。Wan等[31]通過(guò)對(duì)鼻咽癌患者的原發(fā)腫瘤區(qū)域及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域進(jìn)行影像組學(xué)特征提取并結(jié)合臨床特征，可為放療后鼻咽癌患者構(gòu)建一個(gè)可靠的預(yù)后模型。然而，Ger等[32]對(duì)頭頸部腫瘤放療患者的726例CT和686例PET圖像進(jìn)行影像組學(xué)研究，未能成功預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤患者的生存預(yù)后，可能與影像組學(xué)圖像不連貫和不可復(fù)制相關(guān)。影像組學(xué)對(duì)于頭頸部腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)仍需更多規(guī)范的臨床試驗(yàn)及更大的樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

2.7 評(píng)估頸部淋巴結(jié)

影像組學(xué)不僅能分析頭頸部腫瘤原發(fā)病灶，同時(shí)還在頸部淋巴結(jié)的良惡性判斷及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的治療療效評(píng)估中發(fā)揮作用，從而指導(dǎo)頭頸部腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的個(gè)體化治療。甲狀腺乳頭狀癌患者易出現(xiàn)頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且傳統(tǒng)的影像學(xué)方法很難精準(zhǔn)的對(duì)Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行良惡性判斷進(jìn)而影響患者的手術(shù)方式[33]。黃云霞等[34]通過(guò)超聲影像組學(xué)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行超聲影像組學(xué)積分，可判斷該區(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。Lu等[35]對(duì)221例甲狀腺乳頭狀癌患者的術(shù)前CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析顯示，通過(guò)支持向量機(jī)構(gòu)建的影像組學(xué)模型具有更好的預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的能力。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌患者放療后，其淋巴結(jié)的完全緩解率僅40%～50%[36]，如何在治療前進(jìn)行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的療效評(píng)估，從而制定個(gè)體化治療方案是臨床上急待解決的一個(gè)問(wèn)題。Zhai等[37]通過(guò)對(duì)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析并結(jié)合臨床特征，在治療前為識(shí)別療效欠佳的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)提供了預(yù)測(cè)模型，從而為此類(lèi)患者提供更為強(qiáng)化的個(gè)體化治療方案。

3 結(jié)語(yǔ)

在頭頸部腫瘤中，基于影像組學(xué)的數(shù)據(jù)挖掘可以將提取的特征與臨床、物理和生物數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)模型，為臨床醫(yī)師制定精準(zhǔn)的醫(yī)療決策提供依據(jù)，同時(shí)也為頭頸部腫瘤的病理生理提供基礎(chǔ)研究[38]。然而影像組學(xué)在頭頸部腫瘤臨床實(shí)際診療中仍存在問(wèn)題，因?yàn)橛跋窠M學(xué)涉及圖像獲取、圖像重建、圖像處理、特征計(jì)算、統(tǒng)計(jì)分析等系列工作，所以研究的可重復(fù)性是關(guān)注的重點(diǎn)之一[39]。同時(shí)，影像組學(xué)是對(duì)一系列圖像進(jìn)行算法計(jì)算，很大程度上缺乏對(duì)臨床意義的解釋?zhuān)绾螌⒂跋窠M學(xué)與頭頸部腫瘤亟需解決的臨床問(wèn)題相結(jié)合，合理解釋影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的意義也是關(guān)注的重點(diǎn)[40]。如何將不同中心的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)共享[41]，創(chuàng)建一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)模型也是今后研究的重點(diǎn)。