朱健 綜述 王鑫 審校

2020年5月29日至5月31日，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會首次以線上形式舉辦，給我們帶來了全球各個癌種研究領(lǐng)域最前沿的信息。本文擬就2020年ASCO 食管及食管胃交界癌領(lǐng)域的研究予以解讀匯總，分析目前在放療與綜合治療方面的進(jìn)展。

1 新輔助放化療

新輔助同步放化療聯(lián)合食管癌根治性手術(shù)近年來廣泛開展。荷蘭學(xué)者發(fā)起的CROSS研究［1］證實了新輔助同步放化療可以降低腫瘤分期，提高R0手術(shù)切除（顯微鏡下無殘留）、病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）及總生存率（overall survival，OS）。但該研究入組患者75%以上為腺癌，對我國90%以上為鱗癌的食管癌指導(dǎo)意義有限［2］。2018年中國學(xué)者首次發(fā)表針對中國食管鱗癌患者的NEOCRTEC 5010研究［3］，認(rèn)為對比單純手術(shù)，新輔助同步放化療可顯著提高pCR及3年OS。因此，目前對于可切除或者潛在可切除的局部晚期食管鱗癌，新輔助同步放化療作為1類推薦的地位仍然不可撼動。

今年ASCO會議的術(shù)前新輔助治療研究主要集中在食管及食管胃交界腺癌。眾所周知，2010年發(fā)表的ToGA研究［4］證實曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療比較，可降低HER-2陽性晚期食管及食管胃交界腺癌患者26%的死亡風(fēng)險，并能延長2.7個月的中位生存時間?；诖隧椦芯浚敬螘h上美國Brown University腫瘤研究組公布了針對T1N1～2、T2～3N0～2的HER-2過表達(dá)的食管和食管胃交界腺癌新輔助同步放化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療的Ⅲ期隨機(jī)對照研究結(jié)果（RTOG1010）［5］。203例患者隨機(jī)分入研究組（曲妥珠單抗+術(shù)前同步放化療+手術(shù)）或?qū)φ战M（術(shù)前同步放化療+手術(shù)）。放療采用三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或者調(diào)強適形放療技術(shù)（intensity modulated radiotherapy，IMRT），總劑量50.4 Gy/28次，1.8 Gy/次。同步化療方案為CROSS研究中采用的紫杉醇+卡鉑每周方案。手術(shù)后研究組繼續(xù)給予曲妥珠單抗維持治療13個周期，對照組則在術(shù)后選擇觀察。結(jié)果顯示，研究組和對照組2、3、4年無病生存率（disease free survival，DFS）分別為41.8%vs.40.0%、34.3%vs.33.4%，33.1%vs.30.1%，中位DFS分別為19.6個月vs.14.2個月，中位OS 38.5個月vs.38.9個月，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。且兩組患者在治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率方面近似，曲妥珠單抗的加入并未帶來心臟不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。該研究認(rèn)為對于HER-2過表達(dá)的食管及食管胃交界腺癌，新輔助同步放化療加入曲妥珠單抗并不能像在晚期患者中那樣帶來生存獲益。回顧C(jī)ROSS研究中新輔助同步放化療+手術(shù)組中腺癌患者的數(shù)據(jù)，中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）和OS分別為29.9個月和43.2個月，其中DFS（PFS）明顯優(yōu)于RTOG 1010研究數(shù)據(jù)，這與2020年ASCO會議上其他研究者M(jìn)amdani等［6］報道的結(jié)果比較一致，即HER-2陽性的患者復(fù)發(fā)率高。同時Mamdani等［6］還認(rèn)為這部分患者對于免疫維持治療獲益少。

食管及食管胃交界癌新輔助療效預(yù)測也是熱點。利比里亞貝克曼研究所對接受化療或新輔助放化療的31例患者治療前及治療后3～6周的配對標(biāo)本進(jìn)行基因測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)23例新輔助放化療后出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者與無應(yīng)答者比較，突變基因EPHA5、ZNF217、RELN、PALB2和MYO18A更多見，構(gòu)建危險預(yù)測模型后發(fā)現(xiàn)上述有差異的5個基因和TIM3、LAG3、IDO1、CXCL9基因預(yù)測應(yīng)答的AUC值達(dá)到0.96［7］，提示該危險模型可較好地預(yù)測患者對新輔助放化療是否有效。Mamdani等［6］研究中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部分發(fā)現(xiàn)新輔助放化療和根治性手術(shù)治療后，在使用德瓦魯單抗（durvalumab，PD-L1單抗）免疫維持期間，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）由C1上升到C4水平的8例患者均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而在所有晚期復(fù)發(fā)的人群中，低腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）、微衛(wèi)星穩(wěn)定性、PD-L1的表達(dá)水平＜10%聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）、DNA修復(fù)基因突變（ARID1A，ATM，ATR，CHEK2）更多見。兩項研究均提及應(yīng)用基礎(chǔ)研究結(jié)果可預(yù)測新輔助放化療的療效，但放化療導(dǎo)致的基因突變極其復(fù)雜，且任何一個細(xì)胞都是獨立而又相似，檢測時間點不一樣也會導(dǎo)致檢測結(jié)果的差異［8］，所獲取的基因檢測結(jié)果需要在大樣本或者大隊列研究中進(jìn)一步驗證。盡管如此，基因水平預(yù)測療效的相關(guān)研究仍然是熱點，一旦明確其中的關(guān)聯(lián)性，不僅可以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，還可以控制復(fù)發(fā)再治療的時間窗口，盡可能降低治療對患者的長期影響，提高患者生存率及生存質(zhì)量。

近年來，越來越多的研究報道關(guān)于腸道菌群與癌癥治療的關(guān)系。保持適當(dāng)、正常的腸道菌群分布，可以上調(diào)腫瘤對免疫治療的應(yīng)答［9-12］。還有報道認(rèn)為腸道菌群的改變也會影響腫瘤放療的療效［13-15］。腸道菌群可以作為腫瘤的生物標(biāo)記物、甚至是治療靶點，是癌癥精準(zhǔn)治療中不可或缺的影響因素［16］。本次會議上，荷蘭學(xué)者分析了接受新輔助放化療聯(lián)合應(yīng)用阿特珠單抗治療食管及食管胃交界腺癌患者的糞便微生物組成，觀察基線、阿特珠單抗使用3 周后、手術(shù)1 周后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者在開始治療后，樣本中微生物組成均發(fā)生了改變。pCR腫瘤組織和糞便中的微生物組成與膽汁酸的代謝有關(guān)，而膽汁酸的代謝直接影響腫瘤的免疫監(jiān)視作用［17］，也就是說微生物組成影響新輔助放化療及免疫治療的療效。此項研究也間接驗證了腸道微生物菌群的改變與放化療及免疫治療療效關(guān)系密切。

2 根治性放化療

RTOG8501［18］和RTOG9405［19］研究確立了根治性同步放化療在食管癌中的地位，但是關(guān)于食管癌根治性放療劑量及標(biāo)準(zhǔn)同步化療方案目前尚存爭議。2020年1月美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤（ASCOGI）研討會上公布的ARTDECO 研究［20］顯示，在食管癌的根治性放化療中（鱗癌占61%），增加原發(fā)灶的放療劑量至61.6Gy，相較50.4Gy，并沒有顯著改善局部控制率和OS，反而增加了不良反應(yīng)。2020年的ASCO會議上，來自中國的CRTCOESC 研究［21］則比較了在局部晚期食管鱗癌根治性放療中采用50Gy/25 次的放療劑量聯(lián)合不同同步化療方案的療效及生存差異。第一組聯(lián)合X方案（卡培他濱625 mg/m2，周一至周五，6周），第二組為XELOX方案（奧沙利鉑65 mg/m2，第1，8，22，29天+卡培他濱625 mg/m2，周一至周五，6周），第三組使用標(biāo)準(zhǔn)的PF方案（順鉑75 mg/m2，第1，29 天+5-Fu 750 mg/m2，化療泵維持24 h，第1～4 天，第29～32天），所有治療組放療結(jié)束后二次隨機(jī)分組決定是否追加2 個周期化療。主要觀察終點為2年OS，3～5級急性不良反應(yīng)，次要觀察終點為2年P(guān)FS、臨床完全緩解率、客觀緩解率（objective response rate，ORR）。結(jié)果顯示3種同步化療方案療效相當(dāng)，X方案組2年OS 和PFS 分別為63.8%、54.3%，XELOX方案為61.5%、53.8%，PF方案則為62.5%、51.0%，2年OS和PFS均無統(tǒng)計學(xué)差異，三組的3～5急性不良反應(yīng)分別為為26.5%（18/68）、33.8%（25/74）、49.3%（33/67）。相比于PF方案，X方案與XELOX 方案急性不良反應(yīng)發(fā)生率更低，而其中又以X方案最低。上海復(fù)旦大學(xué)學(xué)者繼2019 在JCO 中發(fā)表重磅研究后（根治性放療聯(lián)合5-Fu+順鉑vs.5-Fu+紫杉醇），2020年會議上公布又一項對比食管鱗癌同步放化療方案的隨機(jī)對照研究結(jié)果［22］。該研究比較了三種以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合根治性放療61.2 Gy/34 次的療效差異，第一組采用TP（紫杉醇175 mg/m2，第1，28 天+順鉑25 mg/m2/d，第1～3天）方案、第二組為TF（紫杉醇50 mg/m2，第1天+5-Fu 300 mg/m2，化療泵維持96h）周方案，第3 組為TC（紫杉醇50 mg/m2，第1 天+卡鉑AUC=2，第1 天）每周方案。放化療結(jié)束后均給予2個周期鞏固化療。主要觀察終點為OS，次要觀察終點為PFS。結(jié)果顯示TP 組的3年OS 和PFS 分別為59.5%、45.5%，TF 組為58.2%、48.3%，而TC 組則為59.5%、48.3%，三組3年OS和PFS無顯著性差異。而TC 方案出現(xiàn)3～4 級的中性粒細(xì)胞減少、血小板下降、乏力、嘔吐等急性不良反應(yīng)相對較低。以上兩項研究同樣是給予根治性同步放化療，CRTCOESC 研究的放療劑量為50 Gy，而復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院研究的放療劑量是61.2 Gy，從兩項研究的生存曲線來看，無論是PFS 還是OS，生存數(shù)據(jù)都比較接近。但從不良反應(yīng)來看，高劑量放療3級以上的急性不良反應(yīng)發(fā)生比例明顯增高，間接提示了根治性放療劑量的提高并未顯著改善食管鱗癌的生存，反而增加了治療的不良反應(yīng)，與ARTDECO研究的結(jié)論相符合。

JCOG9906 研究的結(jié)論認(rèn)為對于Ⅱ/Ⅲ期拒絕手術(shù)的食管癌患者，PF（順鉑+5-Fu）聯(lián)合60Gy 根治性同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案［23］。但是該研究也發(fā)現(xiàn)一系列問題，比如生存數(shù)據(jù)較差，晚期不良反應(yīng)較高，挽救性手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較高等。于是日本學(xué)者進(jìn)一步發(fā)起了JCOG0909研究，探討延遲挽救手術(shù)在局部晚期食管鱗癌中的療效和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況。研究納入94 例患者，將根治性放化療（50Gy）作為初始治療手段，同步化療仍采用PF方案，并對有效患者追加1～2個周期化療。當(dāng)化療完成后有腫瘤殘存或隨訪期間出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)時，再施行包括手術(shù)切除或者內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)在內(nèi)的挽救性治療。在2018年ASCO 會議上曾報道過此項研究的3年隨訪數(shù)據(jù)［24］，在2020年ASCO 會議上，該研究進(jìn) 行了5年數(shù)據(jù) 更新［25］，總體3、5年OS 分別為74.2%、64.5%，5年無食管切除生存率（esophagectomy-free survival，EFS）為54.9%，行挽救性治療患者的5年OS 為31.0%。該項研究的OS 數(shù)據(jù)并不劣于NEOCRTEC 5010 研究（3年的OS 為69.1%），同時一半以上的患者保留了正常食管。因此，對于食管鱗癌來說，對于部分同步放化療療效較好的（劑量不宜超過50 Gy）患者可以采用“觀察與等待”的方式密切隨訪，一旦有復(fù)發(fā)再考慮根治性手術(shù)切除。這種治療模式將在不影響生存的同時最大限度保留正常組織器官功能，提高患者生存質(zhì)量。但值得注意的是，本研究中報道的挽救手術(shù)難度比初診患者增加，因此筆者認(rèn)為，挽救手術(shù)需要有經(jīng)驗的外科醫(yī)生進(jìn)行操作，以盡量降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。另外，恰當(dāng)?shù)男g(shù)前放療劑量也值得進(jìn)一步探討，因為對某些放療比較敏感的患者，并不需要50Gy 的劑量就能達(dá)到很好的效果。

JCOG0502是一項比較在早期食管癌中根治性手術(shù)與根治性同步放化療的非劣性研究，2019年ASCO會議上報道［26］的結(jié)果顯示在T1bN0的早期食管癌中，根治性同步放化療療效不劣于食管癌根治性手術(shù)，而且保留了食管的正常功能。而2020年ASCO會議上該研究組回顧分析了JCOG0502第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生情況［27］，結(jié)果提示3、5、10年第二腫瘤的累積發(fā)生率分別為9%、15%、36%。最常見的第二原發(fā)腫瘤部位是頭頸部（35%）、胃（20%）、肺（14%）。提示早期食管癌在治療后，第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率較高，仍需要對患者進(jìn)行長期、密切的隨訪。

3 免疫聯(lián)合放療

近年來免疫治療蓬勃發(fā)展，單藥免疫治療已經(jīng)證明了在晚期食管癌二線治療中的療效［28-30］，免疫聯(lián)合放療的療效又會如何？2019年ASCO 會議上韓國和荷蘭的兩項單臂、小樣本Ⅱ期研究報道提示在可切除的食管癌中，術(shù)前同步放化療聯(lián)合免疫治療的原發(fā)灶pCR 率分別為46.1%和39.0%［31-32］，并且不良反應(yīng)可耐受。由此可見，術(shù)前同步放化療中加入免疫治療療效可能增加且不良反應(yīng)可耐受，但結(jié)果仍有待臨床大樣本的佐證。2019年ASCO 會議上還有一項針對局部晚期食管和食管胃交界腺癌的根治性手術(shù)后德瓦魯單抗免疫維持治療Ⅱ期研究報道，在2020年的ASCO 會議上研究者對生存數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新［33］，結(jié)果顯示1年無復(fù)發(fā)生存率（recurrent-free survival，RFS）和OS 分別為79.2%和95.5%，2年的RFS和OS為分別55.5%和67.4%。1年RFS 提高了29.2%（歷史對照RFS為50%）。

今年ASCO 會議上還有一項在研的新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)后給予“雙免”免疫維持治療的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對照研究［34］，一組給予單藥納武利尤單抗（nivolumab）維持，另一組給予納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）維持，主要觀察終點為pCR，次要觀察終點為治療不良反應(yīng)、DFS、OS，目前已完成30例入組，預(yù)計還需要34個月完成Ⅱ期部分。

總體來看，放化療與免疫的聯(lián)合取得了一定的療效，有較好的發(fā)展前景，目前有很多的臨床研究正在進(jìn)行中，結(jié)果令人期待。

4 小結(jié)

從基礎(chǔ)到臨床，從療效預(yù)測到疾病預(yù)后判斷，從新輔助放化療聯(lián)合免疫治療，再到根治性放化療同步化療方案的差異研究，本文結(jié)合近年的診療進(jìn)展及2020年ASCO 的會議內(nèi)容對食管癌的放療及綜合治療進(jìn)行了總結(jié)，同時也期待新輔助放化療與免疫聯(lián)合的各項研究成果在晚期食管癌中的應(yīng)用。