白日蘭 崔久嵬

腫瘤異質(zhì)性［1］指腫瘤演進(jìn)過程中分子生物學(xué)或基因方面發(fā)生改變，從而使不同腫瘤細(xì)胞的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性等產(chǎn)生差異，是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個普遍而又至關(guān)重要的表現(xiàn)特征，是腫瘤賴以生存和進(jìn)一步演進(jìn)的重要狀態(tài)和支撐點，也是近年來通過不斷探索發(fā)現(xiàn)的一個關(guān)鍵理論和認(rèn)識。目前，腫瘤異質(zhì)性方面研究取得諸多新進(jìn)展，包括對其內(nèi)在規(guī)律、時空和組成成分的復(fù)雜性、形成機(jī)制等均有新的突破。

腫瘤異質(zhì)性不僅可影響診斷，同時也對治療、療效和疾病監(jiān)測、耐藥性和預(yù)后等產(chǎn)生影響。對其深入分析有助于揭示腫瘤動態(tài)演進(jìn)過程，包括從對腫瘤形態(tài)異質(zhì)性的認(rèn)識到分子機(jī)制的逐步揭示。腫瘤異質(zhì)性與臨床診治密切相關(guān)，是實現(xiàn)精準(zhǔn)診治及攻克腫瘤的重大挑戰(zhàn)。在這個過程中，隨著高通量測序［2］和單細(xì)胞測序技術(shù)［3］的發(fā)展和不斷完善，已在空間或時間上實現(xiàn)對不同區(qū)域腫瘤的單個細(xì)胞或全基因組進(jìn)行深度測序，逐步揭示腫瘤異質(zhì)性的相應(yīng)理論和分子機(jī)制，并進(jìn)一步促進(jìn)對其形成規(guī)律、腫瘤演進(jìn)過程的新認(rèn)識。腫瘤異質(zhì)性的組成及影響，見圖1。

1 腫瘤異質(zhì)性的復(fù)雜性

1.1 腫瘤的時空異質(zhì)性

患者在不同階段出現(xiàn)的腫瘤，可能面臨不同的生物選擇壓力，使得個體遺傳多樣性隨時間動態(tài)發(fā)生變化，稱為時間異質(zhì)性［4］。例如，與早期腫瘤相比，晚期腫瘤可能因營養(yǎng)物質(zhì)耗盡，缺氧生存策略的選擇似乎更強(qiáng)，如侵襲和血管生成能力增強(qiáng)［5-6］。另一方面，具有遺傳多樣性的腫瘤亞群在單個疾病部位內(nèi)或不同疾病部位之間分布不均，稱為空間異質(zhì)性［4，7］。前者指原發(fā)病灶內(nèi)部可包含多個位置上分離、分子上不同的細(xì)胞亞群，后者指腫瘤細(xì)胞在特定轉(zhuǎn)移部位的遺傳組成與原發(fā)腫瘤或其他轉(zhuǎn)移部位不同。而局部區(qū)域和遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞即使來源相同，也會因局部微環(huán)境，如氧合、營養(yǎng)豐度、免疫活性和基質(zhì)組成等因素的相互作用使不同部位腫瘤產(chǎn)生遺傳差異。因此，腫瘤異質(zhì)性存在時空變異，可影響腫瘤的發(fā)展、免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤及對治療的反應(yīng)性。

圖1 腫瘤異質(zhì)性的組成及影響

1.2 腫瘤組成成分的異質(zhì)性

1.2.1 腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性 腫瘤細(xì)胞內(nèi)部不同腫瘤細(xì)胞間存在異質(zhì)性，如不同驅(qū)動突變腫瘤細(xì)胞的共存現(xiàn)象，其相互作用可更好地維持腫瘤異質(zhì)性的平衡狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）vⅢ缺失突變型腫瘤克隆可通過旁分泌機(jī)制分泌白細(xì)胞介素6 和白血病抑制因子維持野生型EGFR（wild-type EGFR，WT-EGFR）克隆的生長和活化，維持了腫瘤異質(zhì)性［8］。Hobor等［9］發(fā)現(xiàn)，使用抗西妥昔單抗的結(jié)直腸癌中，EGFR抑制劑抗性細(xì)胞（KRAS 突變型）可通過旁分泌方式分泌轉(zhuǎn)化生長因子α 和雙調(diào)蛋白維持WT-KRAS 型藥物敏感性細(xì)胞的生長。此外，腫瘤內(nèi)部一些細(xì)胞可表現(xiàn)為干細(xì)胞樣特性，可通過建立分化等級產(chǎn)生細(xì)胞異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)存在一系列不同的細(xì)胞類型［10-11］；還可以在單個腫瘤內(nèi)分化為代謝和功能不同的亞克隆，維持腫瘤內(nèi)部組成成分的異質(zhì)性［12］。

1.2.2 腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境間異質(zhì)性 除腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性外，腫瘤細(xì)胞與其周圍微環(huán)境間相互作用亦會導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。首先，腫瘤組織中存在氧分布異質(zhì)性，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體分布異質(zhì)性。有研究發(fā)現(xiàn)，低氧可通過激活SIAH2-NRF1軸下調(diào)線粒體相關(guān)核編碼基因的表達(dá)并抑制線粒體活性，導(dǎo)致“Warburg”效應(yīng)增強(qiáng)、腫瘤代謝重編程、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化并促腫瘤免疫反應(yīng)，從而重塑并營造適宜生存的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），維持并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［13］。其次，微環(huán)境中血管的不同分布可影響腫瘤細(xì)胞的空間分布［14］。在腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的空間分布模型中，因代謝由與血管間的距離驅(qū)動［15］，氧利用率隨著與血管間的距離增加而降低，使得腫瘤細(xì)胞更依賴于產(chǎn)生乳酸的無氧糖酵解。而高乳酸濃度對巨噬細(xì)胞的存活不利，因此遠(yuǎn)離血管的腫瘤組織巨噬細(xì)胞較少。治療過程中藥物濃度分布受到血管的距離、局部纖維化和組織結(jié)構(gòu)的其他特征影響，而進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞的空間分布［16］。此外，TME 中免疫細(xì)胞浸潤程度存在顯著的區(qū)域差異，且腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜性可能有助于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（intra-tumor heterogeneity，ITH）的形成。一項研究對71個肝細(xì)胞癌樣本檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞純度最低的區(qū)域是免疫細(xì)胞浸潤程度最高的區(qū)域；使用RNA 測序數(shù)據(jù)測量的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞負(fù)荷和克隆性、區(qū)域新表位變異和潛在的病毒輔助因子信號均可顯著增加臨床相關(guān)ITH的范圍和價值［17］。

綜上所述，腫瘤異質(zhì)性具有復(fù)雜性、多樣性的特點。而近年來發(fā)展的單細(xì)胞測序技術(shù)，能夠分離空間或時間上不同腫瘤區(qū)域混合群體中單個細(xì)胞，使研究者從多個維度逐步了解腫瘤組成成分的復(fù)雜性和時空多變性，是探索腫瘤進(jìn)化的有效、新興測序方法［18-19］。

2 腫瘤異質(zhì)性的形成機(jī)制和起源模型

腫瘤異質(zhì)性的形成機(jī)制十分復(fù)雜，可由遺傳、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)等的變化共同導(dǎo)致。本文重點關(guān)注基因組不穩(wěn)定性在促進(jìn)遺傳多樣性和細(xì)胞異質(zhì)性方面的重要作用，以及表觀遺傳學(xué)對腫瘤進(jìn)化和異質(zhì)性形成的影響。目前，為進(jìn)一步解釋腫瘤異質(zhì)性起源和克隆多樣性的維持，已建立各種模型，雖然任一單一理論模型均無法全面地闡述腫瘤異質(zhì)性的起源，但這些模型并非相互排斥，而是共同作用以創(chuàng)建一個復(fù)雜的動態(tài)平衡系統(tǒng)。

2.1 腫瘤異質(zhì)性的形成機(jī)制

2.1.1 基因組不穩(wěn)定性促進(jìn)遺傳多樣性和細(xì)胞異質(zhì)性 基因組不穩(wěn)定性是遺傳多樣性和體細(xì)胞異質(zhì)性發(fā)生的重要機(jī)制之一［20-21］，可由端粒損傷、DNA 錯配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等內(nèi)源性因素引起［22-23］，使腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生突變而促進(jìn)腫瘤異質(zhì)性。載脂蛋白B mRNA 編輯酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA- editing enzyme catalytic- polypeptide，APOBEC）家族成員是導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性的一個重要因素。其在炎癥因子和相關(guān)修復(fù)通路失衡的作用下可造成人體基因組損傷，持續(xù)引發(fā)大量體細(xì)胞突變，為基因進(jìn)化提供了足夠變異基數(shù)［24-25］。與APOBEC 胞苷脫氨酶活性相關(guān)的體細(xì)胞拷貝數(shù)改變（somatic copy-number alteration，SCNA）、易位和突變均存在明顯的ITH，成為腫瘤多樣性的內(nèi)源性驅(qū)動力［26］。

2.1.2 表觀遺傳學(xué)影響腫瘤進(jìn)化和異質(zhì)性的形成遺傳異質(zhì)性不能完整解釋腫瘤表型的多樣性，表觀遺傳學(xué)修飾可在不改變DNA序列基礎(chǔ)的前提下下調(diào)控基因的活性，影響腫瘤進(jìn)化和異質(zhì)性形成及發(fā)展［10，27］。在分子水平上，DNA 甲基化、組蛋白翻譯后修飾、非編碼RNA、組蛋白變異和染色質(zhì)重塑等均可對基因表達(dá)、細(xì)胞功能和表型產(chǎn)生影響［28］。如組蛋白甲基化修飾可在具有自我更新能力的腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（cancer stem like cell，CSLC）和已分化的細(xì)胞間實現(xiàn)細(xì)胞可塑性，促進(jìn)耐藥性腫瘤克隆的局部生長［10］。表觀遺傳ITH與遺傳變異相關(guān)，基因組和表觀基因組間的復(fù)雜作用有助于單個腫瘤產(chǎn)生表型異質(zhì)性。有研究表明，體細(xì)胞突變可能是早期致癌事件，而DNA甲基化改變顯著地促進(jìn)了腫瘤后期的分支進(jìn)化［29］。也有證據(jù)表明，遺傳和表觀遺傳事件可能是腫瘤克隆走向進(jìn)展的獨立影響因素，如黑色素瘤中觀察到細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子2A/B基因座的缺失和基因高甲基化是相互排斥的事件，均與腦轉(zhuǎn)移時間更短有關(guān)［30］。

2.2 腫瘤異質(zhì)性的起源模型

2.2.1 腫瘤克隆進(jìn)化模型 在克隆進(jìn)化模型中，基因組不穩(wěn)定性的隨機(jī)突變的積累可導(dǎo)致遺傳多樣性的增加，隨著時間的推移，腫瘤會獲得具有不同基因型的亞克隆并在隨后的選擇驅(qū)動下保留優(yōu)勢腫瘤亞群。克隆進(jìn)化模型有以下幾個理論模式：分支進(jìn)化模型將每個測序的腫瘤細(xì)胞中鑒定出的突變視為腫瘤體細(xì)胞進(jìn)化樹的主干，而僅存在于部分腫瘤細(xì)胞中的亞克隆突變視為分支［31-33］；另一個為“大爆發(fā)”模型，將基因組變異的獲得描述為突然的、離散的突變爆發(fā)或“災(zāi)難性”染色體事件［34-35］，如染色體碎裂［36］，認(rèn)為這些大量基因組事件通常發(fā)生在腫瘤早期，而后期沒有選擇；中性進(jìn)化理論則認(rèn)為在早期致癌階段，癌前細(xì)胞被反復(fù)選擇和消除，而在后期建立的腫瘤細(xì)胞克隆中發(fā)生的額外突變是中性的［37］。

2.2.2 腫瘤干細(xì)胞模型 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）模型認(rèn)為腫瘤細(xì)胞中異質(zhì)性的重要來源是CSC，只有這些腫瘤細(xì)胞具有無限的自我更新能力，與腫瘤的發(fā)生和長期生存維持相關(guān)［38］。CSC 可通過建立分化等級產(chǎn)生細(xì)胞異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)存在一系列不同的細(xì)胞類型［10］；還能夠在單個腫瘤內(nèi)分化為代謝和功能不同的亞克隆，對腫瘤異質(zhì)性的形成至關(guān)重要［12］。對于腫瘤干性細(xì)胞的形成過程，目前有兩種觀點：一種理論認(rèn)為腫瘤中原本就存在少數(shù)CSC，并在隨后腫瘤進(jìn)化過程中逐漸形成優(yōu)勢克?。涣硪环N假設(shè)認(rèn)為，異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群可通過表觀遺傳修飾等原因促進(jìn)腫瘤干性重編程［10］進(jìn)而使其成為易突變細(xì)胞，即CSLC。這些細(xì)胞隨后可獲得穩(wěn)定表達(dá)耐藥基因的特征，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤異質(zhì)性的形成和維持［39］。

綜上所述，腫瘤在多種因素共同作用下演進(jìn)成為一個復(fù)雜、動態(tài)的細(xì)胞混合體。腫瘤內(nèi)部各組分間互相作用，一方面可引起不同代謝表型改變，另一方面可改變TME異質(zhì)性；同時，微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞的壓力可使其內(nèi)部組分發(fā)生適應(yīng)性改變，最終形成一種動態(tài)、穩(wěn)定的異質(zhì)性生物狀態(tài)。

3 腫瘤異質(zhì)性對腫瘤演進(jìn)的影響

3.1 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

由于腫瘤進(jìn)展過程中基因突變、選擇壓力的時間變化，早期腫瘤和晚期腫瘤間基因表達(dá)和組成成分呈現(xiàn)出異質(zhì)性，使其能夠在復(fù)雜多變的環(huán)境中更好地適應(yīng)和生存。多任務(wù)進(jìn)化理論模型顯示［14］，早期腫瘤最接近細(xì)胞分裂、生物量和能量產(chǎn)生原型，而晚期腫瘤更接近免疫相互作用、侵襲和血管生成、組織重建原型［5］。腫瘤細(xì)胞分布的空間異質(zhì)性也有利于其轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。如在乳腺腫瘤中，腫瘤中心細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)志物與增殖較弱和靜態(tài)表型相關(guān)（如編碼碳酸酐酶Ⅻ、缺氧誘導(dǎo)因子等），而周邊細(xì)胞的侵襲和增殖標(biāo)志物上調(diào)，以促進(jìn)腫瘤向周邊及血管侵襲和轉(zhuǎn)移［40］。多任務(wù)進(jìn)化理論同時也提出組織性能最大化理論，認(rèn)為腫瘤的選擇是建立在總體組織性能水平上的，表現(xiàn)為在選擇權(quán)衡過程中不同腫瘤細(xì)胞具有不同的分工［14］，如在轉(zhuǎn)移中，由不同細(xì)胞專責(zé)改變細(xì)胞外基質(zhì)、募集血管、促進(jìn)腫瘤移入血管等［41］。因此，ITH 和空間結(jié)構(gòu)在促進(jìn)腫瘤生存、不斷進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。

3.2 促進(jìn)腫瘤耐藥的形成

腫瘤異質(zhì)性亞群可在藥物的環(huán)境壓力下被篩選或形成藥物耐受細(xì)胞，這種腫瘤異質(zhì)性狀態(tài)是腫瘤克服藥物壓力得以生存、并進(jìn)一步形成耐藥優(yōu)勢克隆的基礎(chǔ)和保障。藥物耐受細(xì)胞的形成機(jī)制除耐藥基因突變外，非突變機(jī)制主要支持以下3 種模型［42］：1）達(dá)爾文選擇模型認(rèn)為，在抗腫瘤治療前腫瘤中存在少數(shù)藥物耐受細(xì)胞，這些細(xì)胞在藥物治療的選擇后富集［43］；2）Lamarkian誘導(dǎo)假設(shè)認(rèn)為，藥物難治性表型細(xì)胞由來自異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群經(jīng)治療后的表觀遺傳修飾形成，殘留病灶中可出現(xiàn)幾種藥物耐受狀態(tài)細(xì)胞共存現(xiàn)象［44］；3）以上兩種情況并不互斥，即治療前部分腫瘤細(xì)胞可能動態(tài)表達(dá)各種耐藥基因，而在治療時表達(dá)高水平耐藥基因的少數(shù)細(xì)胞存活并進(jìn)行了重編程，以穩(wěn)定表達(dá)耐藥基因特征，最終形成耐藥細(xì)胞群［45］。

靶向治療進(jìn)程中，腫瘤異質(zhì)性所致的耐藥相關(guān)基因突變的異質(zhì)性更為復(fù)雜。如不同患者間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因耐藥突變位點的差異，如G1202R、G1269A、L1196M、I1171T 及F1174C 等［46］；或同一患者多種不同耐藥位點的共突變，如G1269A、F1174L、E1154Q 及E1210K四種耐藥位點共突變［47］；以及ALK 與EGFR-L858R共突變等現(xiàn)象［48］?；诖?，靶向多個信號通路的聯(lián)合抗腫瘤策略或可減少腫瘤耐藥的發(fā)生。

4 腫瘤異質(zhì)性對臨床診治的挑戰(zhàn)

4.1 影響腫瘤臨床診斷和疾病監(jiān)測

由于腫瘤時空進(jìn)化和動態(tài)演進(jìn)的連續(xù)性，使得瘤灶內(nèi)、瘤灶間細(xì)胞和基因變異存在高度異質(zhì)性和快速演進(jìn)的特點，為實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)診斷帶來挑戰(zhàn)［49-51］。一項研究分析了61 例非小細(xì)胞肺癌經(jīng)TKI治療發(fā)生耐藥后的表型轉(zhuǎn)化，其中小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肉瘤的病例均有報道［52］。因此，單次診斷性病理活檢并不能準(zhǔn)確、全面體現(xiàn)腫瘤動態(tài)變化的特征。另外，治療過程中對腫瘤整體狀態(tài)的實時、動態(tài)監(jiān)測至關(guān)重要，而腫瘤異質(zhì)性也使其存在挑戰(zhàn)，如療效評價時出現(xiàn)敏感病灶緩解，而不敏感病灶的大小無變化甚至出現(xiàn)進(jìn)展的現(xiàn)象。

多區(qū)域活檢雖可提高確定腫瘤空間異質(zhì)性程度的能力［53-54］，但其風(fēng)險較高，尚未得到廣泛應(yīng)用。近年來，能夠全面反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性并監(jiān)測腫瘤治療療效的技術(shù)不斷發(fā)展，如液體活檢、第二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）、單細(xì)胞測序技術(shù)等，可更準(zhǔn)確、方便的追蹤腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)。循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外泌體等液體活檢技術(shù)在預(yù)測治療反應(yīng)性、早期診斷疾病復(fù)發(fā)、實時動態(tài)監(jiān)測腫瘤進(jìn)化等方面具有重要研究價值［55］，如多次或多時間點對腫瘤進(jìn)行連續(xù)液體活檢以確定不同表型，或聯(lián)合單細(xì)胞測序技術(shù)實現(xiàn)更精準(zhǔn)分析。TRACERx 研究基于多區(qū)域、動態(tài)采樣，使用NGS 檢測腫瘤組織和ctDNA 基因譜改變，可對ITH進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，并揭示腫瘤進(jìn)化模式，基于此的診療模式目前正在探索性研究階段［56］。

4.2 影響腫瘤臨床治療和預(yù)后

腫瘤異質(zhì)性使得患者面臨更多的治療選擇，問題在于是否可在治療前預(yù)測療效，從而篩選出更有效的治療手段。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負(fù)荷和拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）的高低對患者的生存率無顯著影響，而ITH更低的患者免疫反應(yīng)和生存率明顯高于ITH 高的患者。隨后在黑色素瘤細(xì)胞系中驗證了該結(jié)果并提出可能解釋：ITH高的腫瘤內(nèi)亞克隆上的新生抗原被稀釋，不足以引起抗腫瘤免疫反應(yīng)［57］。

腫瘤ITH不僅可影響治療，更對腫瘤整體命運起決定性作用，在腫瘤發(fā)展和患者預(yù)后評估中至關(guān)重要。腫瘤ITH預(yù)示著腫瘤發(fā)展方向的多元化，患者的預(yù)后通常更差。Jama等［49］的研究中，CNV變化大（亞克隆拷貝數(shù)變化＞48%）與較差的臨床結(jié)果相關(guān)；對12 種腫瘤的研究顯示，當(dāng)同一腫瘤同時存在兩個以上克隆時，死亡風(fēng)險增加，但四個以上克隆共存時死亡風(fēng)險反而降低，表明ITH 水平可顯著影響患者結(jié)局［58］；基于NGS 數(shù)據(jù)的遺傳ITH 定量測量-突變等位基因腫瘤ITH，已開發(fā)并應(yīng)用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，研究發(fā)現(xiàn)這種新的腫瘤遺傳ITH 指標(biāo)與腫瘤進(jìn)展和不良治療結(jié)局顯著相關(guān)［59］。

5 結(jié)語

腫瘤異質(zhì)性在腫瘤形成、發(fā)展和耐藥方面具有重要作用，目前已受到研究者廣泛關(guān)注。對腫瘤異質(zhì)性的揭示過程仍存在諸多挑戰(zhàn)。首先，雖然單細(xì)胞測序技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展使研究者能夠更好地認(rèn)識腫瘤內(nèi)部細(xì)胞組成，但對其空間結(jié)構(gòu)的揭示尚不全面。如何全面、多角度地了解患者時空異質(zhì)性變化是未來腫瘤研究的方向之一；其次，液體活檢技術(shù)雖可動態(tài)、整體監(jiān)測腫瘤變化，但仍存在諸多技術(shù)方面的限制，需進(jìn)一步提高其敏感性和特異性；再者，目前尚缺乏深入探索腫瘤異質(zhì)性和動態(tài)演進(jìn)過程的動物模型，阻礙了對其規(guī)律的模擬研究。

未來，單細(xì)胞測序的發(fā)展與新開發(fā)的計算工具相結(jié)合，可以更精準(zhǔn)地揭示腫瘤演化，并闡明遺傳和表觀遺傳腫瘤異質(zhì)性的潛在分子機(jī)制。今后研究中，應(yīng)尋找腫瘤異質(zhì)性形成的上游和共同機(jī)制，在無序、分散的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制中尋找有序、共性的調(diào)控分子，以阻斷腫瘤異質(zhì)性的形成和演進(jìn)（如APOBEC抑制劑可從腫瘤信號通路上游抑制腫瘤突變的形成進(jìn)而抑制腫瘤異質(zhì)性克隆的形成）；同時，進(jìn)一步闡明維持腫瘤異質(zhì)性的細(xì)胞間互相作用的分子機(jī)制，為打破其網(wǎng)絡(luò)平衡提供分子基礎(chǔ)水平的支持。