鮑 林 綜述 李正遷 尹毅青 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微創(chuàng)理念的更新和技術(shù)飛躍，圍術(shù)期生理波動(dòng)小，術(shù)后恢復(fù)快，老年患者接受手術(shù)的可能性顯著增加。術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)是老年人手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后質(zhì)量。腦電圖(electroencephalogram，EEG)監(jiān)測(cè)作為一種高性價(jià)比、低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)，通過(guò)提供客觀的方法評(píng)估潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能的改變。本文對(duì)POD的診斷現(xiàn)狀以及EEG對(duì)POD的診斷價(jià)值進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 POD的發(fā)生率與后果

POD在心臟手術(shù)發(fā)生率為11%～46%，在非心臟手術(shù)發(fā)生率為13%～50%[1]。目前認(rèn)為POD的發(fā)生是由于多種因素導(dǎo)致的，患者高危的基礎(chǔ)狀況和誘發(fā)因素共同導(dǎo)致POD發(fā)生。高危因素包括：年齡≥75歲、癡呆、認(rèn)知障礙、譫妄病史、軀體功能障礙等；誘發(fā)因素包括：全身麻醉、多種藥物使用(精神類藥物、鎮(zhèn)靜藥物)、感染、創(chuàng)傷、大血管或神經(jīng)外科手術(shù)等[1～3]。

POD是一種可逆的急性精神紊亂狀態(tài)，會(huì)增加術(shù)后患者機(jī)械通氣時(shí)間，增加院內(nèi)感染的發(fā)生率[4]，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能減退以及增加患者死亡率[5]。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，譫妄患者每天的生存成本是非譫妄患者的2倍，每年因?yàn)樽d妄導(dǎo)致的花費(fèi)多達(dá)380億～1520億美元[6]。

2 POD的診斷及其局限性

2.1 意識(shí)模糊評(píng)估法

譫妄主要表現(xiàn)為4個(gè)特點(diǎn)：急性發(fā)病且病情呈波動(dòng)性、意識(shí)水平改變、注意力障礙、思維混亂，主要發(fā)生在術(shù)后1～5 d[7]。早期診斷POD是進(jìn)行明確診斷，早期干預(yù)的關(guān)鍵，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition，DSM-5)評(píng)分[8]，該評(píng)分需由精神?？漆t(yī)師從多方面進(jìn)行綜合評(píng)定，并不完全適用于POD快速診斷的臨床需求。2017年歐洲麻醉學(xué)會(huì)發(fā)布的POD指南中推薦使用意識(shí)模糊評(píng)估法(The Confusion Assessment Method or The Confusion Assessment Method-Intensive Care Unit，CAM或CAM-ICU)[7]，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后的研究人員用CAM診斷譫妄的靈敏度為94%，特異度為89%，有助于臨床診療中譫妄的識(shí)別。

使用CAM或CAM-ICU診斷譫妄需要進(jìn)行特殊的培訓(xùn)，無(wú)論是使用CAM或者CAM-ICU，可因評(píng)估人員專業(yè)性差別造成漏診或誤診，影響譫妄的早期診斷。一項(xiàng)針對(duì)非ICU的研究顯示，167位護(hù)士使用CAM對(duì)170例年齡>65歲的手術(shù)患者進(jìn)行POD評(píng)估，其結(jié)果與專家評(píng)估進(jìn)行對(duì)比，有75%的POD患者未能評(píng)估正確，雙方評(píng)估一致性較差(κ=0.34)[9]。另一項(xiàng)多中心的研究顯示，ICU床旁護(hù)士使用CAM-ICU對(duì)181例進(jìn)行譫妄評(píng)估，護(hù)士評(píng)估譫妄的敏感度為47%，特異度為98%[10]。臨床工作中，有高達(dá)40%的POD是可以預(yù)防的[11]，貽誤早期診斷會(huì)錯(cuò)失早期干預(yù)和治療的時(shí)間窗。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)

S100β蛋白特異性存在于中樞系統(tǒng)中，是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、損傷等病理生理過(guò)程中的血清學(xué)指標(biāo)[12，13]。Khan等對(duì)ICU重癥患者研究顯示，以0.1 ng/ml為分界線，異常組譫妄持續(xù)時(shí)間(7.0±3.2)d較正常組(3.5±5.4)d有延長(zhǎng)趨勢(shì)(P=0.076))，提示S100β蛋白的升高可能會(huì)導(dǎo)致譫妄的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[14]。Michels等[15]對(duì)39篇文獻(xiàn)超過(guò)1500例譫妄進(jìn)行系統(tǒng)分析，血清學(xué)指標(biāo)包括有：白介素-6、C反應(yīng)蛋白、白介素-8、白介素-10、白介素-1、腫瘤壞死因子、皮質(zhì)醇、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，結(jié)果顯示只有S100β蛋白和皮質(zhì)醇可以在危重患者中預(yù)測(cè)譫妄的發(fā)生。Toft等[16]對(duì)32篇文獻(xiàn)7610例年齡不小于60歲的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示炎癥生物標(biāo)志物和代謝生物標(biāo)志物可以幫助診斷譫妄和評(píng)估譫妄風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)測(cè)或診斷譫妄的臨床實(shí)用性有限[16]。因此，人們一直在探索和尋求客觀快速的診斷POD的手段。

3 EEG監(jiān)測(cè)的研究現(xiàn)狀

3.1 EEG

神經(jīng)元能夠進(jìn)行自發(fā)而有規(guī)律的電活動(dòng)，電活動(dòng)可以被EEG記錄下來(lái)進(jìn)行分析，經(jīng)過(guò)放大等處理以波幅、頻率和相位進(jìn)行描述，反映大腦皮層電活動(dòng)的情況。EEG對(duì)神經(jīng)元缺血、缺氧較為敏感，神經(jīng)元受損且未出現(xiàn)明顯臨床癥狀和影像學(xué)改變前出現(xiàn)異常，可早期反映腦功能變化并評(píng)估神經(jīng)功能的缺損情況。

Song等[17]對(duì)95例腦梗死進(jìn)行腦電分析，低頻腦電的患者術(shù)后認(rèn)知功能損害是高頻腦電圖患者的14倍。Schleiger等[18]研究顯示額葉4個(gè)電極的 δ 與 α 功率比對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙的早期篩查和相關(guān)臨床決策有獨(dú)特的指導(dǎo)意義，可將EEG作為評(píng)估病情嚴(yán)重性、功能損害程度的指標(biāo)。通過(guò)EEG和臨床癥狀相結(jié)合，可以對(duì)腦梗死患者的并發(fā)癥進(jìn)行早期預(yù)警，指導(dǎo)患者的臨床診治和腦梗死后康復(fù)訓(xùn)練。

定量EEG(quantitative electroencephalography，qEEG)是對(duì)EGG數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，使EEG 結(jié)果能用定量數(shù)學(xué)進(jìn)行表達(dá)，進(jìn)一步提高EEG 診斷的準(zhǔn)確性，可實(shí)現(xiàn)對(duì)癡呆的早期輔助診斷[19]。Kim等[20]將阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)患者和正常人群的對(duì)比結(jié)果顯示，明顯地θ功率增加(-0.072±0.10 vs. 0.003±0.04，P<0.05)和β功率降低(0.019±0.04 vs. -0.021±0.04，P<0.05)。早期AD患者出現(xiàn)腦電波變慢、復(fù)雜度減少等，是AD 早期診斷有效的評(píng)估指標(biāo)。

3.2 腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)

BIS是通過(guò)分析腦電圖的頻率和功率，反映大腦皮層興奮或抑制狀態(tài)的監(jiān)測(cè)技術(shù)。它涉及到時(shí)域、頻域和雙譜域，綜合多項(xiàng)不同EEG參數(shù)，是由突發(fā)抑制率、“QUAZI”、β比率和“ShynchFastslow”綜合而成的變量，以數(shù)字0～100表示[21]。目前普遍認(rèn)為80～100為清醒狀態(tài)，隨著鎮(zhèn)靜程度不斷加深，數(shù)字趨于減小，40～59為臨床麻醉狀態(tài)。BIS目前主要應(yīng)用于術(shù)中麻醉深度的監(jiān)測(cè)，Lewis等[22]對(duì)41 331例全身麻醉的成人患者進(jìn)行分析，使用BIS作為術(shù)中麻醉深度監(jiān)測(cè)的患者比不使用BIS的患者有更低的術(shù)中知曉發(fā)生率(0.3% vs. 0.9%，P=0.04)，術(shù)后蘇醒更快(睜眼時(shí)間縮短1.78 min，P<0.0001)。

BIS作為EEG監(jiān)測(cè)也可用于腦外傷患者意識(shí)水平的評(píng)估。Senapathi等[23]對(duì)78例腦外傷進(jìn)行BIS監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示患者BIS水平與格拉斯哥評(píng)分(Glasgow Coma Scale，GCS)有明顯的相關(guān)性。通過(guò)客觀監(jiān)測(cè)和主觀判斷可指導(dǎo)腦外傷患者的臨床診療。

4 EEG監(jiān)測(cè)在譫妄評(píng)估方面的研究進(jìn)展

譫妄的特征是注意力和認(rèn)知發(fā)生劇烈且經(jīng)常波動(dòng)的變化，譫妄通常在全身麻醉結(jié)束后出現(xiàn)并逐漸消退。躁動(dòng)型譫妄因?yàn)榛颊哌^(guò)度活躍或激動(dòng)而容易被發(fā)現(xiàn)，但抑郁型譫妄由于缺乏活動(dòng)和嗜睡，且評(píng)估經(jīng)常是間歇性的，漏診率較高。EEG監(jiān)測(cè)可以提供客觀的測(cè)量，以補(bǔ)充臨床評(píng)估這一復(fù)雜的波動(dòng)障礙[24]。

Kimchi等[25]對(duì)200例非插管患者進(jìn)行腦電圖檢查，與譫妄最密切相關(guān)的是腦電波形中θ或δ慢化(OR=10.3)，腦電圖減慢與譫妄的嚴(yán)重程度、住院治療延長(zhǎng)和死亡率升高相關(guān)。腦電圖慢化可能是評(píng)估譫妄嚴(yán)重程度的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物，其引起對(duì)精神狀態(tài)改變患者預(yù)后的高度關(guān)注。

Janssen等[26]對(duì)35項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，在老年擇期非心臟手術(shù)中使用BIS監(jiān)測(cè)指導(dǎo)麻醉用藥可以減少POD的發(fā)生(16.5% vs. 21.4%，P=0.0036)。Chan等[27]對(duì)921例60歲以上擇期重大手術(shù)患者進(jìn)行分析，術(shù)中使用BIS 進(jìn)行滴定麻醉維持BIS 40～60的患者，POD 和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)發(fā)生率均明顯低于不使用BIS者(15.6% vs. 24.1%，P=0.01；10.2% vs. 14.7%，P=0.025)，且消耗的丙泊酚和吸入麻醉劑更少，認(rèn)為BIS監(jiān)測(cè)與滴定式麻醉能防止意外的麻醉過(guò)深，并可能有助于提高老年人術(shù)后的認(rèn)知能力。Radtke等[28]對(duì)1277例>60歲的全身麻醉患者進(jìn)行分析，使用BIS 監(jiān)測(cè)會(huì)減少極低BIS值發(fā)生的概率，進(jìn)而減少可能的神經(jīng)毒性，降低POD 發(fā)生率(16.7% vs. 21.4%，P=0.036)，但不影響POCD 發(fā)生率(7天：P=0.062；90天：P=0.372)。POD是一種急性具有波動(dòng)性的腦功能衰竭狀態(tài)，常見于術(shù)后早期，POCD是一種慢性損傷，表現(xiàn)為持續(xù)性認(rèn)知功能紊亂。MacKenzie等[29]對(duì)2654例的研究顯示，腦電圖引導(dǎo)麻醉可減少38% POD的發(fā)生(OR=0.62，P<0.001)。然而，目前的資料不足以評(píng)估腦電圖監(jiān)測(cè)與POCD之間的關(guān)系。Wildes等[30]對(duì)1232例60歲及以上患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，接受大手術(shù)的老年患者中，腦電圖引導(dǎo)麻醉與常規(guī)麻醉相比，并沒有降低POD的發(fā)生率，該研究有一定的局限性：該研究是單中心的研究，其常規(guī)治療流程可能影響干預(yù)措施的益處；譫妄診斷有一定的困難，部分患者并沒有生物學(xué)標(biāo)志；譫妄病情處于波動(dòng)狀態(tài)對(duì)于評(píng)估結(jié)果存在影響等。Hesse等[31]認(rèn)為應(yīng)該警惕術(shù)中腦電圖出現(xiàn)爆發(fā)性抑制，其對(duì)麻醉恢復(fù)室POD的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)性，提示我們對(duì)于高?；颊咭?jǐn)慎用藥，避免腦電圖出現(xiàn)急性變化。

綜上所述，BIS用于術(shù)中麻醉深度的監(jiān)測(cè)，可以避免麻醉過(guò)深，減少麻醉藥物的使用，降低麻醉藥物的神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而降低POD的發(fā)生率，改善預(yù)后質(zhì)量。因此，術(shù)中應(yīng)用BIS監(jiān)測(cè)麻醉深度對(duì)于患者術(shù)中的麻醉藥物優(yōu)化和術(shù)后最佳的腦功能恢復(fù)已經(jīng)得到麻醉界的認(rèn)同[7,32]。

Plaschke等[33]通過(guò)對(duì)114 例心臟手術(shù)后患者進(jìn)行分析，POD患者BIS 平均值(四分位數(shù))72.6 (69.6，89.1)，較未譫妄患者84.8 (76.8，89.9)明顯降低，特異度為96%，敏感度為27%。van der Kooi等[34]對(duì)28 例心胸外科手術(shù)后譫妄和28例非譫妄行EEG檢查，患者閉眼時(shí)，額頂葉處的EEG特征性差別最大，可以用來(lái)區(qū)分譫妄患者和非譫妄患者。因此，BIS和EEG都可以用于臨床監(jiān)測(cè)來(lái)判斷患者是否譫妄。

術(shù)后連續(xù)使用EEG有助于監(jiān)測(cè)譫妄的發(fā)展和嚴(yán)重程度，并有助于發(fā)現(xiàn)癲癇的病因[24]。Numan等[35]對(duì)159例年齡≥60歲的患者進(jìn)行術(shù)后單通道、EEG監(jiān)測(cè)，δ波(1～4 Hz)對(duì)譫妄有一定的診斷價(jià)值，受試者工作特征曲線下面積為0.75。這種以連續(xù)變量代替二分法的客觀檢測(cè)方法是一種有前途的譫妄常規(guī)檢測(cè)方法。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，POD是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，圍術(shù)期發(fā)生腦電波形中θ或δ慢化，或術(shù)中BIS<20常預(yù)示POD的發(fā)生，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。目前，已經(jīng)確認(rèn)POD有眾多危險(xiǎn)因素，麻醉醫(yī)師應(yīng)高度重視并采取積極的措施來(lái)進(jìn)行預(yù)防。由于老年患者特殊的病理生理狀態(tài)，對(duì)麻醉藥物和手術(shù)的耐受程度差，圍術(shù)期腦功能監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。EEG作為一種高性價(jià)比、低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)，可以術(shù)中監(jiān)測(cè)麻醉深度，優(yōu)化個(gè)人用藥，提高麻醉安全性，降低醫(yī)療成本，延伸到術(shù)后監(jiān)測(cè)可提供客觀的方法評(píng)估譫妄，盡早發(fā)現(xiàn)高危人群，進(jìn)而早期干預(yù)，早期治療，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣。同時(shí)，也促使麻醉醫(yī)師向圍術(shù)期醫(yī)師進(jìn)行轉(zhuǎn)變。