邵駿菁 張曉平 楊穎 溫柔 李忠原 馬大龍 于俊杰 田景振

摘 要 目的：了解黃酮類化合物治療阿爾茨海默?。ˋD）的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“黃酮類化合物”“阿爾茨海默病”“發(fā)病機(jī)制”“作用機(jī)制”“Flavonoids”“AD”“Pathogenesis”“Action mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2005年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，基于現(xiàn)代AD學(xué)說和相關(guān)通路對(duì)黃酮類化合物防治AD的研究進(jìn)展以及新型給藥系統(tǒng)在增強(qiáng)該類化合物神經(jīng)保護(hù)作用中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)176篇，其中有效文獻(xiàn)66篇。AD是一種多見于老年人的神經(jīng)退行性疾病?；贏β學(xué)說，黃酮類化合物可通過激活非淀粉樣途徑、抑制淀粉樣途徑，從而抑制β淀粉樣蛋白裂解酶的活性、減少Aβ的形成來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用?；赥au蛋白學(xué)說，黃酮類化合物可通過增強(qiáng)內(nèi)源性磷酸脂酶的活性，促進(jìn)Tau蛋白脫去磷酸基，抑制Tau蛋白磷酸化，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的目的?；谀憠A能學(xué)說，不少黃酮類化合物具有膽堿酯酶抑制作用，可通過抑制乙酰膽堿的分解從而使其在突觸間隙中維持較高的濃度以治療AD?；谘趸瘧?yīng)激學(xué)說，則黃酮類化合物可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化的作用，以減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，炎癥學(xué)說和突觸學(xué)說也從不同角度解釋了黃酮類化合物治療AD的潛在作用機(jī)制?；谛盘?hào)通路的相關(guān)研究表明，黃酮類化合物可通過作用于磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB、絲裂原激活蛋白激酶、糖原合成酶激酶3β等通路來治療AD，且具有毒性低、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。此外，納米技術(shù)可增強(qiáng)黃酮類化合物的生物利用度以更好地發(fā)揮抗AD作用。

關(guān)鍵詞 黃酮類化合物;阿爾茨海默病;發(fā)病機(jī)制;作用機(jī)制;納米給藥

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一種常見于老年人的由多種因素引起的中樞神經(jīng)退行性疾病，約占癡呆患者總數(shù)的50～75%，嚴(yán)重威脅老年人的身心健康[1]。近年來，隨著全球老齡化的日趨嚴(yán)重，AD患病率逐年升高;據(jù)世界阿爾茨海默組織2015年的報(bào)道，預(yù)計(jì)2050年全球AD患者將超過一億三千萬[2-3]。AD的臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者記憶力喪失、認(rèn)知功能障礙等[4]。該病尚無法根治，目前臨床治療主要以緩解癥狀為主，但在減輕或阻止疾病進(jìn)展方面的效果并不顯著[5]。因此，尋找更為有效的AD治療藥物具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)意義。

黃酮類化合物是經(jīng)苯丙氨酸途徑合成的一類天然化合物，普遍存在于中草藥之中?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃酮類化合物可以用于治療糖尿病、癌癥、心血管疾病、AD、神經(jīng)紊亂等[6]，其可以從多靶點(diǎn)改善AD模型動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙，減輕AD樣病理癥狀，抑制AD的病理進(jìn)展[7]?；诖耍狙芯恳浴包S酮類化合物”“阿爾茨海默病”“發(fā)病機(jī)制”“作用機(jī)制”“Flavonoids”“AD”“Pathogenesis”“Action mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2005年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)176篇，其中有效文獻(xiàn)66篇。現(xiàn)結(jié)合現(xiàn)代AD學(xué)說及相關(guān)信號(hào)通路對(duì)黃酮類化合物抗AD的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，并匯總新型給藥系統(tǒng)在增強(qiáng)其神經(jīng)保護(hù)作用中的應(yīng)用，以期為AD的臨床治療提供參考。

1 基于現(xiàn)代AD學(xué)說分析黃酮類化合物的抗AD作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AD的研究已有近百年的歷史，但AD發(fā)病機(jī)制至今仍不完全明確。解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病機(jī)制可能與β淀粉樣蛋白（Aβ）異常、Tau蛋白磷酸化、膽堿能系統(tǒng)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[8]。黃酮類化合物具有廣泛的生物活性，其多途徑協(xié)同作用能有效阻斷與AD等神經(jīng)性疾病發(fā)展的相關(guān)途徑[9]。

1.1 Aβ學(xué)說

淀粉樣前體蛋白（APP）是一類具有較大胞外結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白[10]。Aβ是AD患者腦內(nèi)老年斑的主要成分，由APP經(jīng)淀粉樣途徑通過β-淀粉樣蛋白裂解酶1（BACE-1）和γ-分泌酶剪切作用而產(chǎn)生，其長(zhǎng)度可能為38、40或42個(gè)氨基酸，其中由Aβ1-42比Aβ1-38或Aβ1-40更有黏性，從而更容易導(dǎo)致斑塊形成[11]。

黃酮類化合物可通過激活非淀粉樣途徑、抑制淀粉樣途徑，從而抑制BACE-1活性、減少Aβ的形成來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12]，作用機(jī)制詳見圖1。Wei D等[13]的研究表明，黃芩素可以抑制AD模型大鼠腦內(nèi)Aβ1-42斑塊的形成及聚集，且對(duì)已經(jīng)成形的Aβ1-42斑塊具有解聚作用，還可顯著降低Aβ1-42對(duì)細(xì)胞的毒害作用。劉俊岑等[14]通過研究補(bǔ)骨脂異黃酮對(duì)Aβ?lián)p傷大鼠PC12細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，該化合物可通過降低APP和BACE-1蛋白的表達(dá)，從而抑制Aβ的形成，最終達(dá)到緩解AD的作用。Okumura N等[15]對(duì)人淋巴瘤細(xì)胞（Daudi）、人外周血白血病T細(xì)胞（Jurkat）、組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞（U937）進(jìn)行的研究表明，染料木素可通過下調(diào)早老素1（PS-1）蛋白和mRNA的表達(dá)而抑制Aβ形成。梅崢嶸等[16]在過表達(dá)APPβ的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞上觀察葛根素對(duì)Aβ形成的影響，發(fā)現(xiàn)該化合物可通過下調(diào)BACE-1的表達(dá)而減少Aβ的形成。

1.2 Tau蛋白學(xué)說

Tau蛋白異常磷酸化是AD的病理標(biāo)志之一。微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞骨架的主要成分，Tau蛋白是維持微管系統(tǒng)穩(wěn)定的微管相關(guān)蛋白[17]。在正常狀態(tài)下，條狀單體Tau蛋白通常結(jié)合在微管上;而過度磷酸化的Tau蛋白會(huì)從微管上脫落，聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）[18]。這一過程阻礙了Tau蛋白正常生理功能的發(fā)揮，致使其穩(wěn)定微管系統(tǒng)的功能喪失，從而擾亂神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性改變，最終損害大腦認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶的能力[19]。相關(guān)研究表明，黃酮類化合物可通過增強(qiáng)內(nèi)源性磷酸酯酶的活性，促進(jìn)Tau蛋白脫去磷酸基，抑制Tau蛋白磷酸化，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的目的[20]。Chesser AS等[21]等研究了表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）對(duì)原代大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞Tau蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過增加銜接蛋白的表達(dá)來抑制肝素介導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化，從而保護(hù)大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)。

1.3 膽堿能學(xué)說

乙酰膽堿（ACh）水平下降被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因之一。參與ACh分解的膽堿酯酶主要為乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BChE）。其中，AChE可以水解大腦中80%的ACh。Blander JM等[22]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的海馬、前腦 Meynert 基底核和皮質(zhì)部位的膽堿能神經(jīng)細(xì)胞受損明顯，ACh水平下降，膽堿能系統(tǒng)活性減弱?？梢?，使用膽堿酯酶抑制劑抑制ACh的分解從而使ACh在突觸間隙中維持相對(duì)較高的濃度是AD治療有效的方式之一。

目前，對(duì)膽堿酯酶（AChE、BChE）抑制作用研究較多的黃酮類化合物有染料木素、山柰酚、芹菜素、柚皮苷、槲皮素、薯蕷皂苷、水飛薊素和水飛薊賓等[23]。其中，槲皮素活性最強(qiáng)，對(duì)AChE的抑制率為76.2%，染料木素、木犀草素、水飛薊賓對(duì)BChE的抑制率分別為65.7%、54.9%、51.4%[24]。Abdalla FH等[25]通過對(duì)鎘暴露大鼠大腦皮質(zhì)突觸體的AChE活性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制AChE的疏水作用和強(qiáng)氫鍵作用，從而減少ACh的水解，增加突觸間隙中ACh的水平。張永亮等[26]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)木犀草素處理后的AD模型大鼠海馬組織中的超氧化物歧化酶（SOD）活性和AChE活性明顯降低，表明木犀草素可通過抑制海馬區(qū)的氧化損傷和提高ACh水平來改善大鼠的學(xué)習(xí)功能障礙，縮短大鼠在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中的逃避潛伏期。

1.4 氧化應(yīng)激學(xué)說

大腦退化過程中，神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸不斷被氧化，產(chǎn)生大量的活性氧自由基（ROS）;當(dāng)ROS產(chǎn)生過多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而擾亂神經(jīng)細(xì)胞的正常功能或誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[27]。黃酮類化合物大多具有還原性，能夠清除ROS，可通過減少神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。因此，具有自由基清除活性的化合物可以通過抗氧化作用來阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡[28]。

黃酮類化合物可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化的作用，以達(dá)到緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)的目的，如螯合金屬離子、清除自由基、增加抗氧化酶活性等[29]。Choi SM等[30]通過1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除試驗(yàn)，比較了10種黃酮類化合物的自由基清除活性，從高到低依次為：EGCG>楊梅素>槲皮素=木犀草素=表沒食子兒茶素>蘆丁>表兒茶素>黃芩素>山柰酚=芹菜素。He L等[31]研究表明，楊梅素可通過抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TrR1）的表達(dá)、螯合二價(jià)鐵離子（Fe2+）、降低鐵含量來有效減少Fe2+誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡;其體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣表明，楊梅素可通過降低鐵引起的氧化損傷來改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

1.5 炎癥學(xué)說

Bhat SA等[32]研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活是AD等神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展過程中的重要標(biāo)志之一，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活后會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)慢性炎癥的發(fā)生，其在AD的發(fā)生過程中起著關(guān)鍵作用。AD患者腦中激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生不同類型的炎癥因子[如白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等]，這些炎癥因子可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。黃酮類化合物可通過拮抗相關(guān)信號(hào)通路[如核因子κB（NF-κB）、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）等]，抑制炎癥因子的表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而起到治療AD的作用[33]。Vargas-Restrepo F等[34]研究表明，槲皮素能通過減少IL-1β、環(huán)氧化酶2（COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎因子的表達(dá)來降低Aβ水平和小膠質(zhì)細(xì)胞活性，進(jìn)而在AD模型小鼠的海馬CA1區(qū)發(fā)揮抗炎作用。

1.6 突觸學(xué)說

突觸學(xué)說認(rèn)為，神經(jīng)突觸可塑性的喪失是導(dǎo)致AD的可能原因之一。突觸可塑性是指神經(jīng)細(xì)胞之間聯(lián)系強(qiáng)度的變化，體現(xiàn)為突觸之間信號(hào)傳遞效率的變化或單個(gè)突觸的大小變化等，是一種與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制[35]。神經(jīng)突觸可塑性的喪失在包括AD的神經(jīng)退行性疾病的大腦病理學(xué)研究中都可以觀察得到。Li Q等[36]研究表明，長(zhǎng)期給予兒茶素可降低快速老化癡呆模型SAMP8小鼠海馬區(qū)中Aβ1-42寡聚體的水平，上調(diào)蛋白激酶A/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（PKA/CREB）以及突觸可塑性相關(guān)蛋白[生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（GAP-43）、突觸素（Syn）、突觸后致密物質(zhì)（PSD）]的活性。

黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)式及其基于AD學(xué)說的抗AD作用機(jī)制詳見表1。

2 基于信號(hào)通路分析黃酮類化合物的抗AD作用

AD的疾病進(jìn)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過程，由于目前對(duì)AD的認(rèn)識(shí)尚且不足，加之有效成分抗AD的作用機(jī)制也較為復(fù)雜，為了更好地了解黃酮類化合物抗AD的機(jī)制，下文從相關(guān)信號(hào)通路的角度出發(fā)，對(duì)黃酮類化合物治療AD的作用機(jī)制進(jìn)行匯總分析。

2.1 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，該通路通過下游信號(hào)分子GSK-3β發(fā)揮作用，GSK-3β激活后會(huì)促進(jìn) Tau 蛋白的磷酸化[42]。黃酮類化合物是一種有效的抗氧化、抗炎和信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑，可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路減少GSK-3β誘導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化來發(fā)揮作用[43]。Spencer JP[37]研究表明，槲皮素能通過上調(diào)PI3K/Akt通路活性、抑制Tau蛋白磷酸化而促進(jìn)抗氧化和抗凋亡信號(hào)通路，最終改善神經(jīng)功能障礙。也有研究表明，花青素能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β通路磷酸化途徑，刺激Nrf2和血紅素加氧酶1（HO-1）途徑的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，以減弱羥基氧化物誘導(dǎo)的ROS水平升高和氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡;此外，花青素還可以通過抑制凋亡和神經(jīng)退行性標(biāo)志物，如胱天蛋白酶3（Caspase-3）和多聚二磷酸腺苷核糖轉(zhuǎn)移酶1（PARP-1）的激活，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性[43]。Xing G等[44]研究表明，葛根素對(duì)Aβ誘導(dǎo)的大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤細(xì)胞PC12具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能的機(jī)制是該化合物可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，阻止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.2 NF-κB信號(hào)通路

AD患者腦神經(jīng)細(xì)胞變性與NF-κB信號(hào)通路的活化有關(guān)。NF-κB是炎癥細(xì)胞因子生成的主要調(diào)節(jié)劑，是由p50和p65亞基組成的異二聚體，可介導(dǎo)先天免疫細(xì)胞和淋巴T細(xì)胞的增殖分化[45]。NF-κB信號(hào)通路可激活淀粉樣蛋白通路以促進(jìn)Aβ的形成，同時(shí)也是炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)方式[46];此外，NF-κB會(huì)介導(dǎo)促氧化劑還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、COX-2、IL、SOD的表達(dá)[47]，可見抑制該通路可能是治療AD的有效途徑之一。Zhou X等[48]對(duì)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2進(jìn)行的研究表明，染料木素可通過逆轉(zhuǎn)Aβ25-35誘導(dǎo)的Toll樣受體4（TLR4）和NF-κB表達(dá)上調(diào)以及抑制NF-κB的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性，減輕Aβ25-35引起的細(xì)胞毒性和炎性損傷。Kim DC等[41]的研究表明，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞和大鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞中，草大戟素可通過抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活，抑制促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。He P等[49]對(duì)C57BL/6J小鼠和BV-2細(xì)胞進(jìn)行的研究結(jié)果表明，圣草酚可通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞和NF-κB活化，減輕LPS刺激的淀粉樣蛋白生成、膠質(zhì)細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，維持體內(nèi)膽堿能系統(tǒng)平衡等途徑來改善模型小鼠的認(rèn)知功能。Zheng N等[50]對(duì)人胚腎293（HEK293）和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行的研究結(jié)果表明，木犀草素可有效抑制BACE-1，誘導(dǎo)CREB及c-Jun磷酸化，以發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制p65與CREB結(jié)合酶（CBP）結(jié)合的作用，間接抑制NF-κB活化，通過調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)、下調(diào)BACE-1的表達(dá)進(jìn)而減少Aβ的產(chǎn)生。

2.3 MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路中包括關(guān)鍵因子JNK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）或p38 MAPK，激活的MAPK可通過活化NF-κB并使其轉(zhuǎn)移入核，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)[51]。已有研究表明，MAPK信號(hào)通路參與了神經(jīng)細(xì)胞凋亡的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在AD發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，類黃酮及其代謝產(chǎn)物可通過與MAPKs信號(hào)通路（包括Mek1和Mek2受體）相互作用而使下游CREB激活，從而使突觸可塑性發(fā)生顯著變化[52]。淫羊藿苷對(duì)MAPK（p38、ERK1/2和JNK）信號(hào)通路介導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化有抑制作用，并能通過抑制Bax/Bcl-2比值的升高和Caspase-3的活化來保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞免受神經(jīng)毒性的損傷[31]。Lee M等[53] 的研究表明，槲皮素可以減弱MAPK和NF-κB信號(hào)通路的活性，減少激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α和IL-6。

2.4 GSK-3β信號(hào)通路

GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過增強(qiáng)Caspase-3活性而引起細(xì)胞損傷。GSK-3β參與了Tau蛋白的磷酸化，被證實(shí)與AD的發(fā)生有關(guān)[54]。研究人員在輕度認(rèn)知障礙患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了較高水平和較高活性的GSK-3β，并證明了其表達(dá)水平和活性呈年齡依賴性[55]。Fujiwara H等[56]采用激酶法和Western blotting法對(duì)從AD模型小鼠大腦中提取的生物樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)三黃瀉心湯和黃連解毒湯中的黃酮類化合物如黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素等對(duì)上述生物樣本中的GSK-3β的活性有抑制作用。Wang D等[57]探討了橙皮苷對(duì)Aβ誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷和線粒體功能障礙的影響，發(fā)現(xiàn)該化合物可通過抑制GSK-3β活性來緩解線粒體功能障礙，同時(shí)亦可增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抗氧化的能力。唐文強(qiáng)等[37]研究表明，蘆丁可通過抑制GSK-3β信號(hào)通路阻止過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和小鼠小腦顆粒神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。Gong EJ等[40]利用AD模型小鼠離體腦組織檢測(cè)桑色素對(duì)GSK-3β的抑制作用，結(jié)果表明桑色素作為一種GSK-3β的化學(xué)抑制劑，可以阻止該因子介導(dǎo)的Tau過度磷酸化，并減少Aβ誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞的凋亡。

黃酮類化合物基于信號(hào)通路的抗AD作用的機(jī)制見表1。

3 新型給藥系統(tǒng)在增強(qiáng)黃酮類化合物神經(jīng)保護(hù)作用中的應(yīng)用

研究表明，雖然大多數(shù)黃酮類化合物可作為替代藥物治療AD，但有些藥物不能或僅能少量透過血腦屏障（BBB），在肝臟中部分甚至全部被代謝，加之部分黃酮類化合物具有疏水性，難溶或不溶于水，生物利用度低，使其臨床應(yīng)用受到了限制[58]。因此，開發(fā)黃酮類化合物新的給藥系統(tǒng)是非常有必要的。

納米粒子因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)、高穩(wěn)定性、易于表面功能化和修飾以及易于透過BBB而在AD相關(guān)制劑的研發(fā)中引起了極大的關(guān)注[59]。例如，Sun D等[60]通過對(duì)小鼠行為學(xué)進(jìn)行的研究結(jié)果表明，槲皮素納米給藥系統(tǒng)能明顯改善小鼠的認(rèn)知和記憶障礙，提高其神經(jīng)細(xì)胞活力。Wu TH等[61]通過納米沉淀法制備槲皮素納米顆粒體系，可減小槲皮素藥物粒徑，改善藥物溶解度。Tahir A等[62]的研究表明，包載花青素的聚乙二醇金納米粒（PEG-AuNPs）對(duì)AD模型小鼠有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，效果優(yōu)于游離花青素，其對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型小鼠突觸前、后蛋白具有改善作用，且能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β磷酸化途徑，阻止Tau蛋白磷酸化?？梢?，將黃酮類化合物包埋到納米粒中，可以克服藥物理化特征的局限性，增強(qiáng)藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 結(jié)語

AD的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，致病原因多種多樣，單用一種針對(duì)某個(gè)特定靶點(diǎn)的藥物難以有效控制疾病的進(jìn)展[63]。黃酮類成分是在自然界大量存在的一類具有廣泛活性的中藥化合物，在AD的治療中具有多靶點(diǎn)、多途徑、多系統(tǒng)的特點(diǎn)，可以通過抑制膽堿酯酶活性、抑制氧化應(yīng)激及清除自由基、修飾Tau蛋白、減少Aβ形成、抑制炎癥因子表達(dá)而有效阻斷AD的疾病進(jìn)展[64]。使用富含黃酮類的藥物可減輕與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力的下降，有助于恢復(fù)記憶功能，并減緩與AD相關(guān)疾病的發(fā)展[65]。但是部分黃酮類化合物具有水溶性差的缺點(diǎn)，將其負(fù)載于納米微粒，能增加黃酮類化合物的生物利用度、降低毒副作用[66]。因此，在以后的研究中，可以進(jìn)一步探討黃酮類化合物的藥理活性機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系，并著力研發(fā)新型給藥系統(tǒng)以期能發(fā)現(xiàn)新的特效藥物及制劑。黃酮類化合物是中藥有效成分中最重要的組成部分，對(duì)黃酮類化合物抗AD作用的深入研究將有助于運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋中醫(yī)理論治療AD的機(jī)制。

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（收稿日期：2020-06-25 修回日期：2020-11-19）

（編輯：孫 冰）