莫瓊婭 潘俊杰 董年

[摘要] 目的 分析肺泡蛋白沉積癥（PAP）的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷方法及治療效果，以提高臨床醫(yī)生對該疾病的認識。 方法 回顧性分析2005～2019年15例PAP住院患者的臨床資料（包括年齡、性別、職業(yè)暴露、臨床癥狀及體征、輔助檢查、治療方法等）。 結(jié)果 患者臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、呼吸困難、胸悶，肺功能提示彌散功能下降，影像學檢查主要表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)性改變，典型特征為“鋪路石征”“地圖征”改變。確診主要依靠肺活檢或肺泡灌洗液病理明確。9例患者進行全肺灌洗術治療，1例患者接受霧化吸入治療。治療后臨床癥狀均有緩解。 結(jié)論 PAP是一種少見的間質(zhì)性肺病，由于其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，在診斷PAP時常常出現(xiàn)誤診漏診。熟悉掌握PAP的臨床表現(xiàn)及影像學特征，可以減少PAP的誤診漏診，更好地服務臨床。

[關鍵詞] 肺泡蛋白沉積癥;影像學特征;肺泡灌洗液;全肺灌洗術

[中圖分類號] R563.9 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）31-0040-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical manifestations， auxiliary examinations， diagnostic methods and therapeutic efficacies of pulmonary alveolar proteinosis（PAP）， so as to improve clinicians' understanding of PAP. Methods The clinical data of 15 cases of PAP inpatients from 2005 to 2019 were analyzed retrospectively， in which the age， gender， occupational exposure，clinical symptoms，physical signs， auxiliary examination，and treatment methods， etc. were included. Results The main clinical manifestations were cough， dyspnea， chest distress， and pulmonary function suggested decreased diffusion function. Imaging examination mainly showed interstitial changes of both lungs， with typical features of "cobble-stone sign" and "map-like" changes. The diagnosis was mainly confirmed by pulmonary biopsy or bronchoalveolar lavage fluid pathology. 9 patients were treated with whole lung lavage， and 1 patient was treated with atomizing inhalation. Clinical symptoms were relieved after treatment. Conclusion PAP is a rare interstitial lung disease. Because of its lack of specific clinical manifestations， it is often misdiagnosed and missed in the diagnosis of PAP. Being familiar with the clinical manifestations and imaging features of PAP can reduce misdiagnosis and missed diagnosis of PAP and better serve the clinic.

[Key words] Pulmonary alveolar proteinosis; Imaging features; Alveolar lavage fluid; Whole lung lavage

肺泡蛋白沉積癥（Pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種以肺泡腔內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)為特點的少見肺部彌漫性疾病。每年每百萬人口中PAP的發(fā)病率和流行率分別為0.36～0.49例和3.7～6.2例[1-2]。PAP患者的臨床癥狀缺乏特異性，但影像學表現(xiàn)尤其是胸部高分辨率CT（High resolution CT，HRCT）有較大的診斷價值[3]。肺活檢和纖維支氣管鏡肺泡灌洗液檢查可以明確診斷。PAP患者的臨床過程及預后具有個體化差異，部分患者能自行緩解，也有最終發(fā)展為呼吸衰竭甚至死亡。

本研究回顧性分析2005～2019年15例PAP患者的臨床資料，以期提高對該疾病的認識，為PAP患者的臨床管理提供更多信息。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2005～2019年收治的15例PAP住院患者的臨床資料。其中男10例，女5例，發(fā)病年齡30～68歲，診斷時平均年齡48.4歲。病程5 d～5年，平均病程12.4個月。

1.2方法

回顧性分析15例患者的臨床資料，包括年齡、性別、職業(yè)暴露史、吸煙史、病程、臨床癥狀、體征、入院時動脈血氣分析、血常規(guī)、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、血腫瘤指標、肺功能通氣功能及彌散功能檢查、胸部CT、治療方法及治療效果等，并進行總結(jié)與分析。所有患者均通過肺活檢和（或）支氣管肺泡灌洗液確診。1例患者經(jīng)右肺楔形切除術肺活檢明確，9例患者經(jīng)纖維支氣管鏡下肺泡灌洗液檢查明確，2例患者經(jīng)纖維支氣管鏡下肺活檢明確，3例患者經(jīng)CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢明確診斷。

1.3 觀察指標

①采集患者空腹外周靜脈血5 mL，分離血清，采用Beckman全自動生化分析儀（Au5841）分析生化指標。②采集患者外周靜脈血5 mL，使用同舸全自動血細胞分析儀（XE2100）檢測血常規(guī)白細胞，采用免疫比濁法測定CRP（西門子全自動蛋白分析儀BN Ⅱ System）。③采集患者動脈血3 mL，采用雷度血氣分析儀（ABL800）檢測血氣分析指標，包括動脈血氧分壓（PaO2）、肺泡動脈氧分壓差[P（A-a）O2）]。④采集患者外周靜脈血5 mL，分離血清，置于-20℃冰箱備測，癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）采用Beckman dxi800酶免疫化學發(fā)光法檢測，配套試劑盒由Beckman公司提供，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、角質(zhì)蛋白21-1（Cyfra21-1）采用羅氏E602電化學發(fā)光法，采用羅氏配套試劑盒。⑤肺功能：包括第1秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume for 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分數(shù)（FEV1/FVC%）、肺總量（Total lung capacity，TLC）;彌散功能為一氧化碳彌散量占預計值百分比（Carbon monoxide diffusing capacity/predicted value，DLCO/pred%）。⑥胸部CT采用計算機斷層掃描系統(tǒng)（SIEMENS SOMATOM Sensation或PHILIPSBRILLIANCE ICT）進行檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

7例患者有吸煙史，均為男性。2例患者有粉塵接觸史，分別為礦工及木工。最常見的臨床癥狀是進行性加重的呼吸困難11例，咳嗽11例，其次為胸悶7例，發(fā)熱5例，胸痛2例。2例患者無明顯不適癥狀。體格檢查體征缺乏特異性，吸氣相爆裂音8例、杵狀指6例、發(fā)紺3例，4例患者查體無明顯異常。

2.2實驗室檢查

所有患者血常規(guī)示白細胞計數(shù)均正常。3例患者CRP升高。動脈血氣分析結(jié)果顯示，動脈血氧分壓為（66.55±12.58）mmHg，8例患者肺泡動脈氧分壓差[P（A-a）O2）]高于40 mmHg，8例患者血清乳酸脫氫酶升高，平均為（288.07±89.50）U/L，9例患者癌胚抗原（CEA）升高，10例患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高，8例患者角質(zhì)蛋白21-1（Cyfra21-1）升高。

2.3肺功能檢查

所有患者均接受肺功能檢查，F(xiàn)EV1/FVC%平均為（86.68±8.96）%，TLC/pred%平均為（69.03±13.69）%，8例患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，1例患者表現(xiàn)為混合型通氣功能障礙，6例患者肺通氣功能正常，15例患者均顯示DLCO/pred%下降，提示彌散功能下降。

2.4 影像學檢查

14例患者胸部CT表現(xiàn)為兩肺彌漫間質(zhì)性改變，1例患者表現(xiàn)為單側(cè)右肺病灶。可見典型的“鋪路石征”，呈地圖狀分布。見圖1。2例伴有實變，1例伴有曲菌球。

2.5治療及轉(zhuǎn)歸

7例患者接受雙側(cè)全肺灌洗術（Whole lung lawage，WLL）治療，2例患者接受單側(cè)全肺灌洗治療，1例患者接受粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）霧化吸入治療。

所有接受WLL治療的患者均有不同程度的臨床緩解，或癥狀好轉(zhuǎn)，或影像學緩解，或肺功能彌散功能改善。7例患者接受WLL治療前DLCO/pred%為（38.15±10.66）%，治療后為（47.23±9.59）%，治療后DLCO/pred%較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.815，P<0.05）。2例患者因缺少治療后肺功能檢查指標，故未納入。

3 討論

PAP是一種少見的肺部彌漫性疾病，是由Rosen于1958年首次提出[4]，1964年該疾病在我國首次報道，隨后逐漸為臨床醫(yī)生所認識。

PAP的病因及發(fā)病機制尚未十分明確，普遍認為與肺泡表面活性物質(zhì)的分泌過多和（或）清除混亂有關。PAP主要有三種類型[5]：①先天性PAP：少見，約占2%，主要發(fā)生在嬰兒，為常染色體隱形遺傳，多與GM-CSF受體鏈基因突變有關;②自身免疫性PAP（也稱為獲得性或特發(fā)性）：最常見，約占90%，認為患者體內(nèi)存在GM-CSF抗體，導致肺泡巨噬細胞對肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙，大量累積于肺泡腔而致病;③繼發(fā)性PAP：與基礎疾病有關，繼發(fā)于肺部感染，如結(jié)核分枝桿菌、放線菌、肺孢子菌等，或繼發(fā)于免疫缺陷患者如HIV感染，還可見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤淋巴瘤、白血病。另外可見于無機粉塵或化學物質(zhì)吸入如二氧化硅等。本研究中有2例患者有粉塵吸入病史。

PAP的臨床癥狀缺乏特異性，最常見的癥狀是進行性加重的勞力性呼吸困難[6]。其次是咳嗽、發(fā)熱、胸痛及咯血。體格檢查陽性體征包括吸氣相爆裂音、紫紺，杵狀指少見[5]。還可有乏力、食欲減退、體重下降等全身癥狀。

除非是繼發(fā)感染，通常實驗室檢查結(jié)果中白細胞計數(shù)、C反應蛋白和血沉指標正常。有文獻報道，PAP患者LDH[7]、腫瘤指標[8]（包括 CEA、cyfra21-1、NSE和表面活性物質(zhì)相關蛋白 A、B和D[9]）可有升高，且其升高程度可能預示著疾病的嚴重程度[8，10]。本研究15例患者中有多數(shù)患者腫瘤指標升高，半數(shù)以上患者LDH升高，與相關報道有相似的結(jié)果。血氣分析可表現(xiàn)為動脈血氧分壓下降、低氧血癥。本研究中8例患者肺泡-動脈血氧分壓差[P（A-a）O2）]>40 mmHg，肺泡-動脈血氧分壓差是預測疾病嚴重程度和功能損傷的較好指標，如肺泡動脈血氧分壓差>40 mmHg，則預示患者病情可能會加重進展。

PAP患者最常見的肺功能異常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，一般存在彌散功能下降[2，11]。本研究中所有的病例均存在DLCO/pred%下降，7例患者接受WLL治療后DLCO/pred%不同程度的升高。WLL后彌散功能得到改善，意味著DLCO/pred%可能可以成為評估治療效果的指標。

影像學檢查在PAP的臨床診斷中尤為重要。胸部X線檢查常表現(xiàn)為雙側(cè)肺門對稱性的蝶翼樣改變，類似肺水腫但沒有心衰的其他表現(xiàn)如心臟增大、胸腔積液等[12]。但胸片表現(xiàn)也可以是不對稱、單側(cè)性或局限性。HRCT 可顯示更多特征性的征象，典型的表現(xiàn)包括斑片狀、磨玻璃樣、小葉間隔增厚及小葉內(nèi)間隔增厚，即所謂的鋪路石征[5，12]。盡管鋪路石征有時可見于其他間質(zhì)性肺病[13]，其依舊是PAP重要的征象。而且影像學表現(xiàn)與肺功能損害程度有相關性[14]。所有懷疑PAP的患者，除行胸片或普通CT檢查外，還應行HRCT檢查，以提高診斷的準確性。本研究中有2例患者伴有肺部實變的影像學表現(xiàn)，1例患者為單側(cè)肺病變。

病理診斷是診斷PAP的金標準，光鏡下肺泡結(jié)構基本正常，肺泡內(nèi)充滿細顆粒狀、無結(jié)構的過碘酸雪夫（Periodic acid schiff，PAS）染色陽性的蛋白樣物質(zhì)，在終末呼吸性細支氣管腔內(nèi)也可見到[15]。外科開胸肺活檢是傳統(tǒng)方法，但目前隨著纖維支氣管鏡檢查的普及，支氣管鏡肺泡灌洗及經(jīng)支氣管鏡肺活檢已成為診斷PAP的主要方法[16]。75%臨床疑似病例可以通過乳白色渾濁樣肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)大量無定型的PAS陽性的顆粒狀物質(zhì)明確診斷[17]。所以在PAP診斷過程中，關鍵是能根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)做出判斷，做到臨床疑診[5，17]，隨后進行相關的病理學檢查最后明確診斷。在本研究中，所有的病例均是在臨床疑診的基礎上最后病理確診。

目前全肺灌洗仍是主要的治療方法，主要起緩解作用。一般在全身麻醉下行雙腔氣管內(nèi)插管，在支氣管鏡協(xié)助下，一側(cè)肺通氣，一側(cè)肺灌洗，反復予37℃生理鹽水灌洗，每次灌入1000 mL，回收量丟失不超過150 mL，總灌洗量為10 000～15 000 mL。全肺灌洗的并發(fā)癥有低氧血癥、氣胸、繼發(fā)感染、胸腔積液等。一側(cè)肺灌洗結(jié)束后，若無并發(fā)癥，可于3～7 d后行另一側(cè)肺灌洗。大部分患者經(jīng)全肺灌洗治療后癥狀可得到明顯緩解，且能持續(xù)較長時間，但少數(shù)患者病情仍呈進行性進展，盡管經(jīng)反復多次全肺灌洗治療，最終仍死于呼吸衰竭[18-19]。本研究對9例PAP患者進行全肺灌洗術，其中7例患者先后進行雙側(cè)全肺灌洗術，2例患者接受單側(cè)全肺灌洗術。在全肺灌洗治療后患者臨床癥狀或肺彌散功能或CT表現(xiàn)得到不同程度的緩解。根據(jù)HRCT隨訪，有1例患者在全肺灌洗術后3年幾乎痊愈，肺部彌漫性病變幾乎完全吸收。近年來，GM-CSF的補充治療逐漸應用于臨床。對于部分PAP患者，尤其是GM-CSF缺乏或不足致病的患者，可考慮使用外源性GM-CSF替代治療。國外研究[20-21]顯示GM-CSF吸入治療原發(fā)性PAP有較好的療效。采用GM-CSF治療是PAP治療的新趨勢，有待更多的臨床研究及臨床數(shù)據(jù)支持。本研究中有1例患者進行GM-CSF霧化吸入治療，治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但由于缺乏肺功能及胸部CT檢查的隨訪記錄，無法從數(shù)據(jù)上客觀評價療效。其他藥物治療如糖皮質(zhì)激素治療效果未得到肯定。

臨床上對PAP仍存在誤診漏診情況，分析原因，由于PAP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尤其依靠高分辨胸部CT進行鑒別診斷，醫(yī)生若對該疾病缺乏認識，對PAP典型的“地圖征”“鋪路石征”等影像學特征掌握不充足，可能導致誤診漏診。提高對PAP的診斷意識，熟悉掌握PAP臨床診斷的關鍵線索，將PAP納入間質(zhì)性肺疾病或其他表現(xiàn)相似疾病的鑒別診斷中，有助于減少誤診漏診。

[參考文獻]

[1] Inoue Y，Trapnell BC，Tazawar，et al. Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan [J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2008，177（7）：752-762.

[2] Seymour JF，Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis：Progress in the first 44 years [J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2002，166（2）：215-235.

[3] IB-D，MJ S. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis：Clinical course and diagnostic criteria[J]. Autoimmunity Reviews，2014，13（4）：513-517.

[4] Rosen SH，Castleman B，Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. The New England Journal of Medicine，1958， 258（23）：1123-1142.

[5] Trapnell BC，Whitsett JA，Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. The New England Journal of Medicine，2003， 349（26）：2527-2539.

[6] Shah PL，Hansell D，Lawson PR，et al. Pulmonary alveolar proteinosis：Clinical aspects and current concepts on pathogenesis[J]. Thorax，2000，55（1）：67-77.

[7] Hoffman RM，Rogers RM. Serum and lavage lactate dehydrogenase isoenzymes in pulmonary alveolar proteinosis[J].The American Review of Respiratory Disease，1991，143（1）：42-46.

[8] Fang SC，Lu KH，Wang CY，et al. Elevated tumor markers in patients with pulmonary alveolar proteinosis[J]. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine Cclm，2013，51（7）：1493-1498.

[9] Kuroki Y，Takahashi H，Chiba H，et al. Surfactant proteins A and D： Disease markers[J]. Biochimica et Biophysica Acta，1998，1408（2-3）：334-345.

[10] Arai T，Inoue Y，Sugimoto C，et al. CYFRA 21-1 as a disease severity marker for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis[J]. Respirology，2014，19（2）：246-252.

[11] Goldstein LS，Kavuru MS，Curtis-mccarthy P，et al. Pulmonary alveolar proteinosis：Clinical features and outcomes[J]. Chest，1998，114（5）：1357-1362.

[12] Holbert J. CT features of pulmonary alveolar proteinosis [J].American Journal of Roentgenology，2001，176（5）：1287-1294.

[13] Johkoh T. Crazy-paving appearance at thin-section CT：Spectrum of diseases and pathologic findings[J]. Radiology，1999，211（1）：155-160.

[14] Lee K. Pulmonary alveolar proteinosis：High-resolution CT，chest radiographic，and functional correlations[J]. Chest，1997，111（4）：989-995.

[15] Huizar I，Kaburu MS. Alveolar proteinosis syndrome：Pathogenesis，diagnosis，and management[J]. Curr Opin Pulm Med，2009，15（5）：491-498.

[16] Suzuki T，Trapnell BC. Pulmonary alveolar proteinosis syndrome[J]. Clinics in Chest Medicine，2016，37（3）：431-440.

[17] Wang BM，Stern EJ，Schmidt RA，et al. Diagnosing pulmonary alveolar proteinosis[J]. Chest，1997，111（2）：460-466.

[18] Menard KJ. Whole lung lavage in the treatment of pulmonary alveolar proteinosis[J]. Journal of Perianesthesia Nursing，2005，20（2）：114-126.

[19] Paschen C，Reiter K，Stanzel F，et al. Therapeutic lung lavages in children and adults[J]. Respiratory Research，2002，6（1）：138-148.

[20] Tazawa Ryushi，Trapnell Bruce C，Inoue Yoshikazu，et al. Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2010， 181（12）：1345-1354.

[21] Wylam ME，Ten R，Prakash UBS，et al. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis[J]. European Respiratory Journal，2006， 27（3）：585-593.

（收稿日期：2020-05-14）