劉 鑫 綜述 張 靜 丁士剛 審校

(北京大學第三醫(yī)院消化科 幽門螺桿菌感染及上胃腸疾病防治研究北京市重點實驗室，北京 100191)

胃癌是我國的重大公共衛(wèi)生問題，在癌癥發(fā)病率方面胃癌在男性和女性中分別居第2位和第3位，在癌癥死亡率方面胃癌在男性和女性中均居第2位[1]。盡管近年來胃癌的年齡標準化發(fā)病率和死亡率已呈現(xiàn)下降趨勢，但是受到我國人口增加和老齡化的影響，仍有大量新發(fā)胃癌病例出現(xiàn)。胃癌的發(fā)生是多步驟的過程，由正常胃黏膜至腸型胃癌需要經(jīng)過萎縮、腸上皮化生、異型增生多個階段[2]，這些較易轉(zhuǎn)變?yōu)榘┙M織的病理學變化被稱為胃癌前病變。圖像增強內(nèi)鏡(image enhanced endoscopy，IEE)廣義上指包括使用染料、光學和(或)電子方法在內(nèi)鏡檢查中增強對比度的技術(shù)，本文側(cè)重于虛擬染色內(nèi)鏡技術(shù)，包括窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging，NBI)、藍激光內(nèi)鏡(blue laser imaging，BLI)、聯(lián)動成像(linked color imaging，LCI)、智能分光比色內(nèi)鏡(Fuji intelligent chromo endoscopy，F(xiàn)ICE)和自體熒光顯像(autofluorescence imaging，AFI)等。第2版歐洲胃癌前狀態(tài)和病變管理指南[3]提出，只要有可能，經(jīng)過適當培訓后，虛擬染色內(nèi)鏡無論是否放大都應(yīng)該用于胃癌前病變的診斷。相比于傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡(white light endoscopy，WLE)，IEE可以提供更多病灶特征信息，更利于胃癌前病變的檢出、隨訪與治療，從而降低患者遠期罹患胃癌的風險。本文總結(jié)近年IEE在胃癌前病變中的應(yīng)用進展，以期為內(nèi)鏡醫(yī)師的臨床實踐提供幫助。

1 圖像增強內(nèi)鏡下胃黏膜萎縮的表現(xiàn)

胃黏膜萎縮定義為自然腺體單位的損失，是所有病理過程的共同基礎(chǔ)，導致漸進的黏膜損傷。直接萎縮是由于固有腺體完全喪失而導致纖維化；功能性萎縮是由于固有腺體被假性幽門上皮化生或腸上皮化生所替代[4]。幽門螺桿菌感染是胃黏膜萎縮的主要病因，而自身免疫性胃炎可引起以胃體為主的萎縮。Akbari等[5]的meta分析納入68項研究，結(jié)果顯示胃黏膜萎縮患者腸上皮化生的年發(fā)病率為41.42/1000，異型增生為6.23/1000，胃癌為1.24/1000；萎縮消退比例為32.23%，維持原有萎縮比例為38.83%。目前針對胃黏膜萎縮IEE表現(xiàn)的研究較少，尚無統(tǒng)一有效的內(nèi)鏡分類標準。

NBI通過濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源中的寬帶光譜，僅留窄帶光譜用于顯像。由于不同波長的光穿透深度不同，短波長的光在黏膜淺層反射和散射，從而強化上皮結(jié)構(gòu)的對比度。藍光(400～430 nm)易被平均峰值415 nm的血紅蛋白吸收，從而突出淺表黏膜毛細血管；綠光(525～555 nm)可穿透至更深的黏膜區(qū)域[6]。Kanzaki等[7]使用NBI觀察早期非賁門癌合并胃體部慢性萎縮性胃炎50例，探討慢性萎縮性胃炎的病灶范圍、胃小區(qū)模式和微黏膜結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，隨著病灶范圍的擴大，胃小區(qū)逐漸減少，而胃小區(qū)中間部分逐漸增加。82.7%的胃小區(qū)表現(xiàn)為小凹型微黏膜結(jié)構(gòu)，98.0%的胃小區(qū)中間部分表現(xiàn)為凹槽型微黏膜結(jié)構(gòu)，且凹槽型較小凹型出現(xiàn)萎縮的比例更高。Yamasaki等[8]觀察早期非賁門癌合并胃竇部慢性萎縮性胃炎50例，共取活檢組織95處，認為白色絨毛型黏膜是提示胃竇存在萎縮的重要微黏膜結(jié)構(gòu)標志，其在非放大NBI下表現(xiàn)為白色斑塊，在放大NBI下表現(xiàn)為白色小絨毛且有模糊的棕色上皮下毛細血管在內(nèi)；隨著慢性萎縮性胃炎范圍的擴大，該白色絨毛型黏膜可累及中央部分或全部胃小區(qū)；白色絨毛型黏膜診斷萎縮的敏感性和特異性分別為56%和68%。上述2項研究出自同一課題組，其研究對象均為早期非賁門癌患者，因此，對于尚未罹患早期胃癌的慢性萎縮性胃炎，上述結(jié)論是否適用仍有待進一步研究。張九妹等[9]使用放大NBI進行常規(guī)內(nèi)鏡檢查384例，萎縮表現(xiàn)為正常上皮下毛細血管襻消失，集合小靜脈不規(guī)則排列或消失，胃小凹呈細條狀或腦回狀。在該研究中放大NBI診斷萎縮的敏感性為93.65%(59/63)，特異性為94.57%(122/129)，準確性為94.27%(181/192)。

BLI應(yīng)用一種短波長的窄帶激光[(410±10) nm]和一種長波長激光[(450±10) nm]作為光源。前者可以獲得黏膜表面信息，后者可通過熒光刺激產(chǎn)生白光進行觀察。BLI有“BLI-對比”和“BLI-明亮”兩種觀察模式?！癇LI-對比”模式主要用于近場和放大視野下觀察病變微血管和微管的詳細特征，而“BLI-明亮”模式的白光成分略有增加，主要用于對比度增強的遠距離觀察[10]。Zhu等[11]的研究顯示白光內(nèi)鏡、“BLI-明亮”模式和放大BLI對于120例患者的胃黏膜萎縮的診斷率分別為2.5%、34.2%和10.0%。慢性萎縮性胃炎在“BLI-明亮”模式下表現(xiàn)為病灶表面輕微粗糙并與周圍黏膜相比存在明顯顏色差異，在放大BLI模式下可見規(guī)則的微表面結(jié)構(gòu)、腺體縮短和胃小凹間螺旋形血管。王金鵬等[12]使用放大BLI觀察153例≥60歲和(或)幽門螺桿菌感染者，結(jié)果顯示放大NBI對于胃黏膜萎縮診斷的敏感性為93.40%(99/106)，特異性為71.96%(154/214)，準確性為79.06%(253/320)，且當胃黏膜微表面結(jié)構(gòu)為臍樣凹陷和乳頭樣時需警惕存在中～重度萎縮。

2 圖像增強內(nèi)鏡下胃黏膜腸上皮化生的表現(xiàn)

胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)分為完全腸化和不完全腸化。按照以黏蛋白為基礎(chǔ)的分類，Ⅰ型(完全GIM)的特征是存在分泌唾液黏蛋白的杯狀細胞、柱狀細胞和(或)潘氏細胞，Ⅱ型(不完全GIM)存在杯狀細胞但缺乏柱狀細胞和(或)潘氏細胞，Ⅲ型同樣有杯狀細胞而缺乏柱狀細胞和(或)潘氏細胞，且主要表達的黏蛋白是硫黏蛋白而非唾液黏蛋白[13]。不完全GIM進展成胃癌的風險更高[14]。meta分析[5]顯示GIM患者的異型增生年發(fā)病率為12.51/1000，胃癌為3.38/1000；GIM消退比例為31.83%，維持原有GIM比例為43.46%。

IEE在胃癌前病變的應(yīng)用中與GIM有關(guān)的研究最多，其中尤以NBI的研究證據(jù)最為充分。NBI下GIM的診斷標志包括白色不透明物質(zhì)(white opaque substance，WOS)、亮藍脊(light blue crest，LBC)和邊緣混濁帶(marginal turbid band，MTB)。WOS是指黏膜上方的白色物質(zhì)，也可見于上皮內(nèi)瘤變或胃癌，其本質(zhì)可能是脂肪滴在病灶淺表部分的聚集[15]。WOS診斷GIM的敏感性和特異性分別是50.0%(12/24)和100.0%(16/16)[16]。LBC被定義為上皮表面頂部的細藍白線，推測其是由于光在纖毛組織結(jié)構(gòu)表面的反射率不同而形成的特殊表現(xiàn)。Uedo等[17]使用放大NBI對107例進行驗證性研究，自LBC陽性黏膜取活檢124處，自LBC陰性黏膜取活檢95處，結(jié)果顯示LBC診斷GIM的敏感性為89%，特異性為93%，準確性為91%。MTB被定義為上皮表面/腦回樣的封閉白色混濁帶。An等[18]使用放大NBI觀察47例，共取活檢93處，其中MTB陽性60處，MTB對于GIM診斷的敏感性為100%，特異性為66.0%，準確性為81.7%，中～重度GIM在MTB(+)/LBC(+)區(qū)域較MTB(+)/LBC(-)區(qū)域更為常見。推測MTB可能是早期GIM的標志，而LBC則隨著嚴重GIM的進展而出現(xiàn)。除了上述特征性標志以外，Pimentel-Nunes等[19]提出無須聯(lián)合放大內(nèi)鏡的簡化NBI分類用于診斷GIM，以B型“管狀-絨毛狀黏膜”提示GIM，其準確率為84%。張九妹等[9]同樣以LBC和(或)WOS作為GIM的內(nèi)鏡診斷依據(jù)，觀察到病灶的胃小凹多呈卵圓狀、斑塊狀或絨毛狀，該研究中放大NBI診斷GIM的敏感性為94.74%(36/38)，特異性為98.05%(151/154)，準確性為97.40%(187/192)。NBI下病灶表現(xiàn)與胃組織學之間高度一致[20]，臨床應(yīng)用NBI有助于實現(xiàn)靶向而非隨機活檢，提高GIM的診斷水平。

LCI由“BLI-明亮”模式經(jīng)計算機圖像處理得到。不同于BLI的藍色光和綠色光信息，LCI還有額外的紅光信息。盡管LCI顯示出與WLI相似的黏膜顏色，但是由于短波長光發(fā)射強度的不同，LCI有更多的黏膜顏色模式，易于識別病灶與周圍黏膜的顏色差異。在亮度方面，LCI高于BLI和WLE，使其適用于胃內(nèi)遠距離觀察。當存在GIM時，LCI表現(xiàn)為黏膜紫色改變，經(jīng)處理器進行強色調(diào)增強后，可使腸化生區(qū)域產(chǎn)生深紫色。如果內(nèi)鏡檢查不能判斷黏膜顏色是淡紫色還是其他顏色，可改為BLI觀察，若相應(yīng)區(qū)域變?yōu)榫G色，則強烈提示GIM[21]。高原等[22]觀察到氤氳紫這一特征性變化，即GIM的上皮紫色背景表面可見到腺窩周圍上皮被白光突出勾勒，鏡下呈紫色背景上白色霧狀改變。該研究中LCI下有氤氳紫病變34處，病理確診GIM 33處，診斷與病理結(jié)果符合率為97.1%(33/34)。Min等[23]的研究同樣指出非放大LCI下氤氳紫可能是GIM的標志之一，該研究共納入63例，29例存在GIM，26例存在氤氳紫，氤氳紫診斷GIM的敏感性為89.8%，特異性為91.8%，準確性為91.1%。

FICE作為一項虛擬染色內(nèi)鏡技術(shù)，基于一種新的計算頻譜分析技術(shù)將傳統(tǒng)圖像處理成具有特定波長的射線組成的光譜圖像，并能實時顯示。FICE便于在內(nèi)鏡操作時切換，可設(shè)置紅色、綠色、藍色3種波長[24]。Kikuste等[24]的研究納入126例年齡>50歲的患者首次采用FICE診斷胃黏膜GIM情況，并對可操作的與胃癌風險聯(lián)系的腸化生評估(operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)分期予以評估，結(jié)果提示對每例患者OLGIM Ⅰ～Ⅳ期GIM，F(xiàn)ICE診斷敏感性為60%，特異性為87%，準確度為74%，對每例患者OLGIM Ⅲ～Ⅳ期GIM，F(xiàn)ICE診斷敏感性為71%，特異性為87%，準確度為86%。OLGIM Ⅲ～Ⅳ的總體準確性高于OLGIM Ⅰ～Ⅳ。此外，Binicier等[25]使用FICE聯(lián)合高分辨放大內(nèi)鏡觀察104例，包括胃竇部GIM 15例，胃體部GIM 16例，結(jié)果提示胃竇部斑片狀外觀可能對GIM的診斷有指導意義，其敏感性為50.0%，特異性為98.8%。陳蘭等[26]認為FICE放大內(nèi)鏡聯(lián)合乙酸染色在診斷GIM方面有較好的臨床應(yīng)用價值，其敏感性為91.86%(79/86)，特異性為85.29%(29/34)，準確性為90.0%(108/120)，相比于亞甲藍染色內(nèi)鏡可顯著降低漏診率及誤診率，提高定向活檢準確率，與病理診斷的一致性更好。

AFI采用波長395～475 nm的藍光、540～560 nm的綠光、600～620 nm的紅光組成激發(fā)光源，應(yīng)用濾器使400～625 nm范圍內(nèi)的光得以通過并切斷、阻擋藍光，之后電荷耦合器件收集自發(fā)熒光并由反射的紅光、綠光構(gòu)成熒光圖像。當激發(fā)光源照射黏膜下層時，原本的強熒光會因遇到異常病灶而減弱[27]。由于AFI對組織自身熒光缺乏敏感性，圖像質(zhì)量有待提高，有時需要聯(lián)合使用其他內(nèi)鏡技術(shù)。Shi等[27]使用AFI-NBI觀察140例，包括45例GIM，其診斷GIM的敏感性為88.89%，特異性為91.58%，GIM的主要表現(xiàn)為胃小凹呈絨毛狀或指狀突起并有腸絨毛樣改變，多無黏膜毛細血管。

目前臨床上對于GIM患者以定期白光內(nèi)鏡監(jiān)測和隨機活檢為主，但是存在敏感性低、特異性低和觀察者間一致性差等不足[28]。2010年建立的OLGIM系統(tǒng)[29]建議標準活檢部位為胃竇和胃體大彎、小彎及胃角共5點，從而確定GIM分期，其中OLGIM Ⅲ、Ⅳ期是胃癌發(fā)生的獨立危險因素。然而，上述標準活檢部位與實際GIM好發(fā)解剖部位可能存在差異。Mao等[30]針對亞洲人群不同解剖位置的GIM發(fā)病率及嚴重程度的大規(guī)模研究共納入78335例患者，結(jié)果顯示GIM實際好發(fā)于胃角和胃小彎側(cè)，輕度、中度、重度GIM在胃角的發(fā)生率(19.48%、10.39%、1.20%)和胃竇小彎側(cè)的發(fā)生率(12.56%、3.22%、0.25%)均明顯高于大彎側(cè)(6.12%、1.32%、0.09%)。因此，IEE的應(yīng)用不僅有助于內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)GIM病灶特有表現(xiàn)，也有助于指導活檢、明確分期，進而準確評估患者罹患胃癌的風險。

3 圖像增強內(nèi)鏡下胃黏膜異型增生的表現(xiàn)

胃黏膜異型增生或稱胃上皮內(nèi)瘤變(gastric intraepithelial neoplasia，GIN)是指胃黏膜腺管結(jié)構(gòu)及上皮細胞失去正常的狀態(tài)出現(xiàn)異型性改變，組織學上介于良惡性之間。2019年WHO的新版分類[31]沿用基于Padova國際系統(tǒng)和Vienna系統(tǒng)的二級法(低級別和高級別)，該分類方法具有相對更高的可重復(fù)性和臨床意義，并強調(diào)細胞學上輕度異型但是結(jié)構(gòu)復(fù)雜(如腺體大小和形態(tài)異型)的情況應(yīng)歸為高級別。低級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生表現(xiàn)為輕微的結(jié)構(gòu)紊亂，僅有輕～中度細胞學異型性；高級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生包括腫瘤細胞通常為立方形而非柱狀，核漿比高，雙嗜性核仁明顯，結(jié)構(gòu)紊亂更明顯，異型性核分裂象增多，細胞核經(jīng)常延伸到腺腔面且核極性通常丟失[31]。不同分級的異型增生進展成胃癌的風險不同，治療策略也有差異，低級別需定期內(nèi)鏡監(jiān)測，高級別需及時內(nèi)鏡切除，并警惕活檢病理低估胃部病變的情況發(fā)生[32]。目前對于GIN的IEE下表現(xiàn)，一些研究將高級別GIN和早期胃癌統(tǒng)一劃分為癌性病變與非癌病變進行比較，部分內(nèi)鏡分類標準在診斷GIN時顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢。

亞甲藍作為一種腸吸收柱狀細胞選擇性攝取的重要染色劑，常用以突出胃黏膜細微形態(tài)特征。Dinis-Ribeiro等[33]提出亞甲藍放大色素內(nèi)鏡簡化分類標準，將內(nèi)鏡圖像分為3類：Ⅰ型，非化生非異型增生黏膜；Ⅱ型，化生黏膜；Ⅲ型，異型增生黏膜。根據(jù)小凹形態(tài)又進一步分為10個亞型：Ⅰ型分為小圓形(ⅠA)、圓形及小管狀(ⅠB)、粗圓形(ⅠC)和伴直凹的粗圓形(ⅠD)，Ⅱ型分為藍色不規(guī)則斑點(ⅡA)、藍色圓形及管狀小凹(ⅡB)、藍色絨毛狀(ⅡC)和藍色小凹(ⅡD)，Ⅲ型分為失去清晰模式伴有凹陷(ⅢA)或輕度隆起(ⅢB)。Areia等[34]的研究納入42例慢性萎縮性胃炎和GIM患者，發(fā)現(xiàn)明顯可見病灶203處，共取活檢組織479處，使用亞甲藍放大染色內(nèi)鏡分類診斷GIN的敏感性為100%，特異性為99%，曲線下面積為0.99。

其他內(nèi)鏡技術(shù)用于GIN的診斷也有報道。在Pimentel-Nunes等[19]提出的無須聯(lián)合放大內(nèi)鏡的簡化NBI分類中，C型“不規(guī)則的血管和黏膜”提示胃黏膜異型增生，其準確率為95%。Draovean等[35]使用放大NBI對59例177處不同區(qū)域進行觀察，結(jié)果提示不規(guī)則黏膜結(jié)構(gòu)和(或)不規(guī)則血管結(jié)構(gòu)是診斷胃黏膜異型增生的可靠標志，其敏感性為83.3%，特異性為91.8%，準確性為91.1%。王蓉等[36]研究顯示，NBI聯(lián)合醋酸染色的微腺管不規(guī)則/消失、微血管不規(guī)則/消失、明顯的分界線、白化時間<30 s對高級別GIN及胃癌診斷的敏感性分別為92.3%(96/104)、91.3%(95/104)、92.3%(96/104)、90.4%(94/104)，特異性分別為93.8%(30/32)、93.8%(30/32)、96.9%(31/32)、90.6%(29/32)，準確性分別為92.6%(126/136)、91.9%(125/136)、93.4%(127/136)、90.4%(123/136)，提示NBI聯(lián)合醋酸染色能清晰顯示癌性病灶的微腺管和微血管形態(tài)，結(jié)合分界線、黏膜白化時間大大提高診斷準確率，與病理結(jié)果具有較好的一致性。Shi等[27]使用AFI-NBI觀察140例，包括6例胃黏膜異型增生，其診斷異型增生的敏感性為83.33%，特異性為98.51%，其主要表現(xiàn)為輕度凹陷、隆起或平坦病灶，胃小凹結(jié)構(gòu)紊亂或消失，微血管多為細網(wǎng)狀或螺旋狀。對于癌性病變(高級別GIN和早期胃癌)，“BLI-對比”模式聯(lián)合放大內(nèi)鏡的診斷敏感性為92.0%(23/25)，特異性為98.2%(220/224)，與病理一致率為97.6%(243/249)，而“BLI-明亮”模式聯(lián)合放大內(nèi)鏡的診斷敏感性為92.0%(23/25)，特異性為99.1%(222/224)，與病理一致率為98.4%(245/249)[10]。上述研究表明，不同類型的IEE、同一類型不同模式的IEE以及2種內(nèi)鏡技術(shù)的結(jié)合均有助于GIN的診斷。

4 小結(jié)

圖像增強內(nèi)鏡對胃癌前病變的診斷顯示出良好的應(yīng)用前景。多種新興內(nèi)鏡技術(shù)的出現(xiàn)有助于內(nèi)鏡醫(yī)師獲取更多病灶特征信息，指導靶向活檢，提高癌前病變診斷水平，進而評估罹患胃癌的風險，最終篩選出胃癌高?；颊呒皶r干預(yù)。部分內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用價值需要經(jīng)過精心設(shè)計、多中心、隨機對照和大樣本雙盲試驗的進一步證實，以期在未來臨床實踐中發(fā)揮更大的作用。