中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

為了規(guī)范和更新丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030 年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會根據(jù)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的特點、國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物的可及性等，于2019 年組織國內(nèi)有關(guān)專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

慢性HCV 感染者的抗病毒治療已經(jīng)進入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent, DAA)的泛基因型時代。優(yōu)先推薦無干擾素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV 感染者中都能達到90% 以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)，并且在多個不同臨床特點的人群中方案統(tǒng)一，藥物相互作用較少，除了失代償期肝硬化、DAAs 治療失敗等少數(shù)特殊人群以外，也不需要聯(lián)合利巴韋林(ribavirin, RBV)治療，因此，泛基因型方案的應(yīng)用可以減少治療前的檢測和治療中的監(jiān)測，也更加適合于在基層對慢性HCV 感染者實施治療和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，對于少數(shù)未經(jīng)過DAAs 臨床試驗，或者已有的臨床試驗未獲得90% 以上SVR 的基因亞型和耐藥相關(guān)替代突變(resistance-associated substitution, RAS)的感染者中[1-2]，還需要規(guī)范的臨床試驗來確定合適的治療方案。

在今后一段時間內(nèi)，基因型特異性方案仍然推薦用于臨床，主要考慮其在中國的可負擔(dān)性優(yōu)于泛基因型方案，以及一些特殊人群(如失代償期肝硬化、兒童/青少年和腎損傷等的患者)。優(yōu)先推薦不需要聯(lián)合RBV 的DAAs 方案，但如果臨床試驗證實需要聯(lián)合RBV 方可獲得90% 以上的SVR，則應(yīng)該參照藥品說明書聯(lián)合RBV，在臨床治療過程中應(yīng)該監(jiān)測RBV 的不良反應(yīng)。而且，具有RBV 絕對禁忌證的慢性HCV 感染者應(yīng)該選擇不聯(lián)合RBV 的DAAs 方案。由于聚乙二醇干擾素α 不良事件發(fā)生率較高，價格相對較高，建議選擇無干擾素的DAAs 治療方案。

《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020 年)》[3]提出，到2020 年，全國總體實現(xiàn)血站HCV 檢測率達到100%，還提出，將丙型肝炎檢測納入體檢范疇，對檢查發(fā)現(xiàn)抗-HCV陽性者，要提供必要的確診及抗病毒治療等有關(guān)服務(wù)。世界衛(wèi)生組織提出到2030 年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)[4]，具體指標(biāo)包括：新發(fā)感染率降低90%，病死率降低65%。為消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅，需要90%的感染者得以診斷以及80% 確診的患者得以治療。泛基因型DAAs 方案的應(yīng)用是實現(xiàn)這一目標(biāo)的主要推薦方案。

本指南旨在幫助醫(yī)師在慢性HCV 感染者診斷、治療和預(yù)防中做出合理決策，但不是強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應(yīng)根據(jù)最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷修訂和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C 三個級別，推薦等級分為1 和2 級別(表1，根據(jù)GRADE 分級修訂)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

一、術(shù)語

本指南用到的術(shù)語及其定義見表2。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

(一)流行病學(xué)

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV 易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2015 年全球有7 100萬人有慢性HCV 感染，39.9 萬人死于HCV 感染引起的肝硬化或原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[5]。

注：檢測不到是指使用高靈敏度HCV RNA 檢測，結(jié)果顯示低于檢測下限

2006 年，我國結(jié)合全國乙型病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，對剩余的血清標(biāo)本檢測了抗-HCV 抗體，結(jié)果顯示1～59 歲人群抗-HCV 陽性率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV 感染者約560 萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV 感染者，估計約1 000萬例。全國各地抗-HCV 陽性率有一定差異，以長江為界，北方(0.53%)高于南方(0.29%)?？?HCV 陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1 ～ 4 歲組為0.09%，50～59 歲組升至0.77%。男女間無明顯差異[6]。薈萃分析顯示[7]：全國一般人群抗-HCV 陽性率為0.60% (0.40%～0.79%)；兒童抗-HCV 陽性率為0.09%～0.26% ；孕產(chǎn)婦抗-HCV 陽性率為0.08%～0.50% ；吸毒人群(包括社區(qū)或公共場所的毒品吸食者、靜脈藥癮者、自愿或強制接受戒毒或美沙酮治療人群)的抗-HCV 陽性率為48.67%(45.44%～51.89%)；血液透析人群的抗-HCV 陽性率為6.59%；男男同性性行為者(men who have sex with men，MSM)人群抗-HCV血清陽性率約為0.84%。

HCV 基因1b 和2a 型在我國較為常見，其中以1b 型為主，約占56.8% ；其次為2 型和3 型，基因4 型和5 型非常少見，6 型相對較少。在西部和南部地區(qū)，基因1 型比例低于全國平均比例，西部基因2 型和3 型比例高于全國平均比例，南部(包括香港和澳門地區(qū))和西部地區(qū)，基因3 型和6 型比例高于全國平均比例，特別是在重慶、貴州、四川和云南，基因3 型比例超過5%，在基因3 型中，基因3b亞型流行率超過基因3a 亞型?；旌匣蛐蜕僖?約2.1%)，多為基因1 型混合2 型。我國HCV 感染者白細胞介素-28B基因型以rs12979860 CC 型為主(84.1%)，而該基因型對聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合RBV 抗病毒治療應(yīng)答較好[8-9]。

HCV 主要經(jīng)血液傳播，途徑包括：(1)經(jīng)輸血和血制品、單采血漿回輸血細胞傳播。我國自1993 年對獻血員篩查抗-HCV，2015 年開始對抗-HCV 陰性獻血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。目前就診的患者中，大多有1993 年以前接受輸血或單采血漿回輸血細胞的歷史。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。共用剃須刀、共用牙刷、修足、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV 潛在的經(jīng)血傳播方式。靜脈藥癮共用注射器和不安全注射是目前新發(fā)感染最主要的傳播方式。(3)經(jīng)性接觸傳播。與HCV 感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV 的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)者，感染HCV 的危險性更高。

抗-HCV 陽性母親將HCV 傳播給新生兒的危險性約2%，若母親在分娩時HCV RNA 陽性，則傳播的危險性可高達4% ～ 7% ；合并HIV 感染時，傳播的危險性增至20%。HCV RNA 高載量可能增加傳播的危險性。擁抱、打噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

發(fā)生HCV 意外暴露后，需要立即清洗消毒，并檢測外周血抗-HCV 和HCV RNA，如果均為陰性，則在1 周后和2 周后再次檢測HCV RNA，如果HCV RNA 仍然為陰性，基本可以排除感染；如果1 周或2 周后HCV RNA 陽轉(zhuǎn)，可以再過12 周觀察是否可以發(fā)生HCV 自發(fā)清除，如果不能自發(fā)清除，HCV RNA 仍然陽性，則可啟動抗病毒治療[10]。

(二)預(yù)防

目前，尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施：

1. 篩查及管理：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》，對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和體檢機構(gòu)可在體檢人員知情同意的前提下，將丙型肝炎檢測納入健康體檢范疇。對靜脈藥癮者進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。對育齡期備孕婦女進行抗-HCV篩查，如抗-HCV 陽性，則應(yīng)檢測HCV RNA，如果HCV RNA 陽性，應(yīng)盡快在治愈后再考慮懷孕。如妊娠期間發(fā)現(xiàn)丙型肝炎，可以考慮繼續(xù)妊娠，分娩并停止哺乳后再進行丙型肝炎的抗病毒治療。

2. 嚴格篩選獻血員：嚴格執(zhí)行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV 和HCV RNA，嚴格篩選獻血員。

3. 預(yù)防醫(yī)源性及破損皮膚黏膜傳播：推行安全注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，嚴格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術(shù)規(guī)范》，加強各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)醫(yī)院感染控制管理，要大力加強開展血液透析、口腔診療及有創(chuàng)和侵入性診療等服務(wù)項目重點科室的院內(nèi)感染控制管理。醫(yī)療機構(gòu)要落實手術(shù)、住院、血液透析、侵入性診療等患者的丙型肝炎檢查規(guī)定，為易感人群和肝臟生物化學(xué)檢測不明原因異常者提供檢查服務(wù)，醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。嚴格消毒透析設(shè)備、腸鏡、胃鏡、手術(shù)器械、牙科器械等醫(yī)療器械，嚴格規(guī)范注射、靜脈輸液、侵入性診斷治療等醫(yī)療行為，使用自毀型注射器等安全注射器具。加強文身、文眉、修腳等行業(yè)使用的文身(眉)針具、修腳工具和用品衛(wèi)生消毒管理，不共用剃須刀及牙具等。

4. 預(yù)防性接觸傳播：對MSM 和有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強管理。建議HCV 感染者使用安全套。對青少年應(yīng)進行正確的性教育。

5. 預(yù)防母嬰傳播：對HCV RNA 陽性的孕婦，應(yīng)避免延遲破膜，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，避免羊膜腔穿刺，減少新生兒暴露于母血的機會。

6. 積極治療和管理感染者：只要診斷為HCV 感染，不論疾病分期如何，符合抗病毒治療指征的感染者均應(yīng)該治療。治療所有HCV 感染者可適度降低傳播風(fēng)險。

推薦意見1 ：HCV 感染篩查方案應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)豀CV 感染的流行病學(xué)情況制訂，最好納入國家防控計劃中?？梢愿鶕?jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理(B1)。

三、病原學(xué)

HCV 屬于黃病毒科 (flaviviridae) 肝炎病毒屬(hepacivirus genus)，其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103個核苷酸組成。HCV 基因組含有一個開放讀框(ORF)， 編碼10 余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS) 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和NS5B)，NS3、4A、NS5A和NS5B 是目前DAAs 的主要靶位。HCV 基因易變異，目前可至少分為6 個基因型及多個亞型[11]，按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV 基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c 等)。因為HCV 易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時期，HCV 感染者體內(nèi)的HCV 變異株類型會發(fā)生變化， 在NS3/4A、NS5A 和NS5B 的DAAs靶點都可能出現(xiàn)替代突變，并可能影響DAAs 治療的敏感性，與治療失敗有關(guān)，稱之為耐藥相關(guān)替代突變(resistanceassociated substitutions, RASs)[12-13]。HCV 對一般化學(xué)消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV ；100 ℃ 5 min 或60 ℃ 10 h、高壓蒸汽等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史

暴露于HCV 后1～3 周，在外周血可檢測到 HCV RNA[14]。急性HCV 感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%抗-HCV 陽性，3 個月后約90% 患者抗-HCV 陽轉(zhuǎn)。大約最高45% 的急性HCV 感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12 周內(nèi)[15]。病毒血癥持續(xù)6 個月仍未清除者為慢性HCV 感染，急性丙型肝炎慢性化率為55%～85%(圖1)。病毒清除后，抗-HCV 仍可陽性。

HCV 感染進展多緩慢， 感染20 年， 肝硬化發(fā)生率兒童和年輕女性為2%～4%[16]， 中年因輸血感染者為18%～30%[17]， 單采血漿回輸血細胞感染者約1.4%～10.0%[18]，一般人群為5%～15%[17]。感染HCV 時年齡在40 歲以上、男性、合并糖尿病、嗜酒(50 g/d 乙醇以上)、合并感染乙型肝炎病毒(HBV)、合并感染HIV 并導(dǎo)致免疫功能低下者可加速疾病進展[19-20]。HCV 相關(guān)HCC發(fā)生率在感染30 年后為1%～3%，主要見于進展期肝纖維化或肝硬化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC 的年發(fā)生率為2%～4%[21]。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素均可促進HCC 的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC 發(fā)生率相對較高。

肝硬化和HCC 是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償年發(fā)生率為3%～4%。一旦發(fā)生肝硬化，10 年生存率約為80% ；如出現(xiàn)失代償，10 年的生存率僅為25%。HCC 在診斷后的第1 年，死亡的可能性為33%[22]。

五、實驗室檢查

(一)HCV 血清學(xué)檢測

抗-HCV 檢測(化學(xué)發(fā)光免疫分析法或者酶聯(lián)免疫吸附法)可用于HCV 感染者的篩查?？焖僭\斷測試(rapid diagnostic tests, RDTs)可以被用來初步篩查抗-HCV[10，23]，如通過指血或唾液的快速檢測試劑。對于抗-HCV 陽性者，應(yīng)進一步檢測HCV RNA，以確定是否為現(xiàn)癥感染。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV 假陽性；血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV 感染者可出現(xiàn)抗-HCV 假陰性；急性丙型肝炎患者可因為處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV 陰性。因此，HCV RNA 檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

圖1 丙型肝炎的自然史

HCV 核心抗原是HCV 復(fù)制的標(biāo)志物，在HCV RNA檢測不可及時，它可替代HCV RNA 用于診斷急性或慢性HCV 感染[23]。

(二)HCV RNA、基因型和變異檢測

1. HCV RNA 定量檢測：HCV RNA 定量檢測應(yīng)當(dāng)采用基于PCR 擴增、靈敏度、特異度和精確度高并且線性廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/mL表示。HCV RNA 定量檢測適用于HCV 現(xiàn)癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析，以及治療結(jié)束后的應(yīng)答評估。

2. HCV 基因分型：采用基因型特異性DAAs 方案治療的感染者，需要先檢測基因型。在DAAs 時代，優(yōu)先考慮可檢測出多種基因型和基因亞型并同時可獲得RASs 結(jié)果的方法，如Sanger 測序法。

3. HCV RASs 檢測：目前檢測RASs 的方法包括：PCR 產(chǎn)物直接測序法和新一代深度測序方法，PCR 產(chǎn)物直接測序法即可滿足臨床上DAAs 方案選擇的需求。

六、肝纖維化的無創(chuàng)診斷

目前，常用的方法包括血清學(xué)和瞬時彈性成像兩大類。血清學(xué)方法通常是指包括多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4 簡單易行，但靈敏度和特異度不高[24]。

1. APRI 評分： 為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)和血小板(platelet，PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，可用于肝硬化的評估[25]。成人中APRI 評分> 2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI = AST(/ULN)÷ PLT(109/L)×100。

2. FIB-4 指數(shù)： 基于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于顯著肝纖維化(相當(dāng)于Metavir ≥ F2)的診斷。成人中FIB-4 指數(shù)> 3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4 = [ 年齡( 歲) ×AST(U/L)] ÷ [PLT(109/L)×ALT(U/L)的平方根]。

3. 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)肝纖維化檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復(fù)性好，能夠較準(zhǔn)確地識別輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值(LSM)≥ 14.6 kPa 診斷為肝硬化，LSM < 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM ≥ 9.3 kPa 可診斷進展性肝纖維化，LSM < 7.3 kPa排除進展性肝纖維化；LSM ≥ 7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化[26]。TE 對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準(zhǔn)確。已有較多的研究報道TE 和血清學(xué)標(biāo)志物用于診斷HCV 和HIV/HCV 合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化，可幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準(zhǔn)確性[24]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點式剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像，似乎可以克服TE 在肥胖和腹水患者中的缺點，可作為替代方法，但是，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未很好建立[24]。核磁共振彈性成像昂貴、耗時，目前更適合于研究[24]。

推薦意見2 ：如果抗-HCV 陽性，應(yīng)進一步檢測血清或血漿HCV RNA 或HCV 核心抗原(HCV RNA 檢測不可進行時)，以明確是否為現(xiàn)癥感染。懷疑HCV急性感染時，即使抗-HCV 陰性，也需要檢測HCV RNA(A1)。

推薦意見3 ：可以采用APRI 評分或FIB-4 指數(shù)等血清學(xué)和/或TE 等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于肝纖維化。這些無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時，建議進行肝組織學(xué)檢查明確診斷(A1)。

七、影像學(xué)診斷

目前， 常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲(ultrasound，US)檢查、電子計算機斷層掃描成像(computed tomography，CT) 和磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)等，主要目的是監(jiān)測慢性HCV 感染肝硬化疾病進展情況，發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

1. 腹部US 檢查： 操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US 檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制。

2. CT ：CT 是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動態(tài)增強多期掃描對于HCC 的診斷具有高靈敏度和特異度。

3. MRI ：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[27]。

八、病理學(xué)診斷

肝活組織檢查(簡稱肝活檢)對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療效和預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的肝臟組織病理學(xué)與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學(xué)特征包括：肝竇內(nèi)可見單個核細胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞，細胞角蛋白(cytokeratin，CK)19 或CK7免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別；可見肝細胞大小泡混合或大泡性脂肪變性，區(qū)帶分布不明顯，基因3 型、1 型和4 型較易見，肝活檢組織學(xué)評價建議采用Metavir 或Ishak 評分系統(tǒng)。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細胞脂肪變性較輕或無，一般無界面炎(舊稱碎屑樣壞死)，臨床上除非與其他肝病相鑒別，通常不行肝活檢。

九、臨床診斷

(一)急性丙型肝炎的診斷

1. 流行病學(xué)史：有明確的就診前6 個月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史、不安全注射、文身等其他明確的血液暴露史。

2. 臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。多數(shù)患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3. 實驗室檢查：ALT 可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6 個月以內(nèi)抗-HCV 和/或HCV RNA 檢測陽性的結(jié)果。部分患者HCV RNA 可在ALT 恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT 恢復(fù)正常而HCV RNA 持續(xù)陽性者。

有上述1+2+3 或2+3 者可診斷。

(二)慢性丙型肝炎的診斷

1. 診斷依據(jù)：HCV 感染超過6 個月，或有6 個月以前的流行病學(xué)史，或感染日期不明。抗-HCV 及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

2. 病變程度判定：肝組織病理學(xué)診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV 單獨感染極少引起肝衰竭，HCV 重疊HIV、HBV 等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為肝衰竭。

3. 慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫應(yīng)答所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B 細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標(biāo)和治療終點

抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV 相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量，預(yù)防HCV 傳播[23，28]。其中進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV 的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低但不能完全避免HCC 的發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC 的發(fā)生情況；Child-Pugh 評分A 和B 級的肝硬化患者HCV 的清除有可能延緩或降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[23]。治療終點定義為抗病毒治療結(jié)束后12 或24 周，采用敏感檢測方法(檢測下限≤ 15 IU/mL)檢測血清或血漿HCV RNA 檢測不到(SVR12 或24)。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

所有HCV RNA 陽性的患者，不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下，應(yīng)在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，讓這部分患者盡可能得到治療。進展期肝纖維化或肝硬化，顯著肝外表現(xiàn)(例如HCV 相關(guān)混合冷球蛋白血癥血管炎、HCV 免疫復(fù)合物相關(guān)腎病、非霍奇金B(yǎng) 細胞淋巴瘤等)，肝移植后HCV 復(fù)發(fā)，合并加速肝病進展的疾病(其他實質(zhì)器官或干細胞移植術(shù)后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV 共感染、糖尿病等)，傳播HCV 高風(fēng)險的患者(靜脈藥癮者、MSM、有生育愿望的育齡期女性、血液透析患者、囚犯等)需立即進行治療。

育齡期女性在DAAs 治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠，已經(jīng)妊娠者，可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs 期間妊娠[5]。

推薦意見4 ：所有HCV RNA 陽性的患者，均應(yīng)接受抗病毒治療?？共《局委熃K點為治療結(jié)束后12 或24 周，采用敏感檢測方法(檢測下限≤ 15 IU/mL)檢測血清或血漿HCV RNA 檢測不到(SVR12 或24)(A1)。

推薦意見5 ：育齡期女性在DAAs 治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠，已經(jīng)妊娠者，可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs期間妊娠(B1)。

十二、治療前的評估

采用敏感檢測方法(檢測下限≤ 15 IU/mL)進行血清或血漿HCV RNA 定量檢測。如果高敏的HCV RNA檢測不可行時，可使用非高敏HCV RNA 檢測(檢測下限≤1 000 IU/mL)，如果非高敏HCV RNA 試劑檢測低于檢測線，建議再使用高敏試劑進行檢測確認。

慢性丙型肝炎進行抗病毒治療前需評估肝臟疾病的嚴重程度，是否存在進展期肝纖維化或者肝硬化，有失代償期肝硬化病史者，不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案。代償期肝硬化患者，若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者，不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案。進展期肝纖維化和肝硬化治療后即使獲得SVR，也需要監(jiān)測HCC 的發(fā)生，以及肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生情況?；€評估纖維化分期應(yīng)采用無創(chuàng)診斷方法，僅在有其他潛在病因時才進行肝活檢。

治療前需評估腎功能[ 肌酐/估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)]。eGFR 低于30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的腎功能不全患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用包含索磷布韋(sofosbuvir, SOF)的治療組合。失代償期肝硬化兼腎功能嚴重損傷患者，可謹慎使用含SOF方案。

采用泛基因型DAAs 方案的感染者，且當(dāng)?shù)鼗?b 型流行率低于5% 的情況下，可以不檢測基因型。如采用基因型特異性DAAs 方案的感染者，需要先檢測基因型。在基因3b 亞型流行率超過5% 的地區(qū)，也需要檢測基因型，并且基因分型的檢測方法需要能檢測出基因3b 亞型。

不推薦治療前行HCV RASs 檢測。在有些地區(qū)，如果唯一可及的治療方案需要進行治療前RASs 檢測，而且RASs 的檢測易于獲得且結(jié)果可靠，則建議進行RASs 檢測，包括:(1)阿舒瑞韋/達拉他韋治療基因型1b 型初治或經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者；(2)艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1a 型初治或經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者；(3)來迪派韋/索磷布韋治療基因1a 型經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者；(4)DAAs治療失敗者，包括突破和復(fù)發(fā)，可進行RASs 檢測。

治療前需要檢測HBsAg 以了解有無合并HBV 感染。治療前評估患者的合并疾病以及合并用藥，評估DAAs 與合并用藥間的潛在藥物間相互作用。特定細胞色素酶P450/P糖蛋白誘導(dǎo)劑(如卡馬西平、苯妥英鈉)可顯著降低DAAs的血藥濃度，禁與所有DAAs 治療方案合用。

推薦意見6 ：丙型肝炎患者進行抗病毒治療前，需評估肝臟疾病的嚴重程度、腎臟功能、HCV RNA 水平、HCV 基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用藥情況(B1)。

十三、DAAs 藥物

在國際上已經(jīng)獲批準(zhǔn)的DAAs 中，大部分已經(jīng)在我國獲得批準(zhǔn)。有部分DAAs 已經(jīng)進入快速審批通道，即將獲得批準(zhǔn)。國產(chǎn)DAAs 部分已經(jīng)進入核查階段，近期將獲得批準(zhǔn)，還有部分在臨床試驗階段。表3 匯總了DAAs 的情況。

十四、泛基因型方案

(一)索磷布韋/維帕他韋

每片復(fù)合片劑含索磷布韋400 mg 及維帕他韋100 mg，1片，1 次/d，治療基因1～6 型初治或者聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合利巴韋林或聯(lián)合索磷布韋(pegylated IFN-a，ribavirin and sofosbuvir，PRS)經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3 型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周。含NS5A 抑制劑的DAAs 經(jīng)治患者，如果選擇該方案，需要聯(lián)合RBV 療程24 周。

在III 期臨床試驗中，索磷布韋/維帕他韋治療12周，在基因1 型(纖維化F0～F4，基因1a 型為主)、2型(纖維化F0～F4)、3 型(纖維化F0～F3)、4 型(纖維化F0～F4)、5 型(纖維化F0～F3)和6 型(纖維化F0～F4)的SVR12 率分別為99%、100%、97%、100%、97% 和100% ；索磷布韋/維帕他韋治療12 周，在基因3型(纖維化F4)和基因5 型(纖維化F4)的SVR12 率分別為91% 和100% ；索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV 治療12周，在失代償肝硬化基因1a 型、1b 型、2 型、3 型和4 型的SVR 率分別為94%、100%、100%、85% 和100%[29]。

表3 丙型肝炎直接抗病毒藥物的分類

以我國人群為主的亞洲臨床試驗結(jié)果顯示，索磷布韋/維帕他韋治療12 周，在基因1a 型、1b 型、2 型、3a型、3b 型和6 型的SVR12 率分別為100%、100%、100%、95%、76% 和99%[1]。有限數(shù)據(jù)顯示，索磷布韋/維帕他韋治療我國基因3b 型無肝硬化患者12 周的SVR 率為96%，肝硬化患者的SVR 率為50%，因此，在基因3b 亞型流行率超過5% 的地區(qū)，需要分辨出基因3b 亞型?；?b 型肝硬化患者如使用此方案，建議加用RBV 治療12 周。

對于接受索磷布韋/維帕他韋治療12 周的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.2%，出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例為3.2%，其中失代償期肝硬化人群為18%。在臨床試驗中，頭痛、疲勞和惡心是在接受12 周索磷布韋/維帕他韋治療的患者中最常見(發(fā)生率≥ 10%)的治療引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰劑治療的患者與接受索磷布韋/維帕他韋治療的患者中的報告頻率相似[1]。

(二)格卡瑞韋/哌侖他韋

每片復(fù)合片劑含格卡瑞韋100 mg/哌侖他韋40 mg，3片，1 次/d，治療基因1～6 型，初治無肝硬化患者，以及非基因3 型代償期肝硬化患者，療程8 周；初治基因3型代償期肝硬化患者療程12 周。PRS 經(jīng)治患者、非基因3型無肝硬化患者8 周，代償期肝硬化患者12 周?；? 型PRS 經(jīng)治患者療程16 周。不含NS5A 抑制劑但是含蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitor，PI)的DAAs 經(jīng)治基因1 型患者療程12 周，含NS5A 抑制劑不含PI 的DAAs 經(jīng)治基因1 型患者，療程16 周。既往NS5A 抑制劑聯(lián)合PI 治療失敗的患者，以及DAAs 治療失敗的基因3 型患者不建議使用該方案。該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。

在III 期臨床試驗中， 格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周，在基因1 型(纖維化F0～F3，基因1a 型為主)、2型(纖維化F0～F3)、3 型(纖維化F0～F3)、4 型(纖維化F0～F3)、5 型(纖維化F0～F3)和6 型(纖維化F0～F3)的SVR12 率分別為99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，在基因1型(纖維化F4)、2 型(纖維化F4)、4 型(纖維化F4)、5 型(纖維化F4)和6 型(纖維化F4)的SVR 率為99%、100%、100%、100% 和100% ；格卡瑞韋/哌侖他韋治療16 周，在基因3 型(纖維化F4)的SVR12 率為96%[30]。

格卡瑞韋/哌侖他韋針對基因3 型患者初治非肝硬化療程為8 周，初治代償期肝硬化療程需12 周；經(jīng)治患者伴或不伴肝硬化，需要延長療程至16 周。因此，在基因3 型流行率超過5% 的地區(qū)，需要分辨出基因3 型。

對于接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.1%，在肝或腎移植患者中出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例為2%。在臨床試驗中，頭痛和疲乏是在接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者中最常見(發(fā)生率≥ 10%)的不良事件。安慰劑治療組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率與本品治療組相似[30-31]。

(三)索磷布韋聯(lián)合達拉他韋

索磷布韋400 mg(1 片)聯(lián)合達拉他韋100 mg(1 片)，1 次/d，療程12 周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV 禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24 周。國外一項IIb 期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，SVR 率為95%～100%[32]。

(四)索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋每片復(fù)合片劑含索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg/伏西瑞韋100 mg，1 片，1 次/d，治療基因1～6 型，既往含NS5A 抑制劑的DAAs 治療失敗患者，療程12 周。針對基因1a 型或基因3 型患者，不含NS5A 抑制劑的DAAs治療失敗患者，或者基因3 型肝硬化患者，建議選擇該方案治療12 周。索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋主要用于DAAs 治療失敗患者，針對基因3 型初治或PRS 經(jīng)治肝硬化患者，可以考慮選擇此方案[23]。

十五、基因型特異性方案

(一)基因1 型

1. 達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋：達拉他韋片60 mg(1 次/d)和阿舒瑞韋軟膠囊100 mg(2 次/d)，治療基因1b 型無肝硬化或代償期肝硬化患者，療程24 周。日本的一項開放該方案的III 期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，基因1b 型對干擾素不適合/不耐受患者的SVR24 率為87.4%，無應(yīng)答或部分應(yīng)答患者為80.5% ；肝硬化患者與非肝硬化患者SVR 率相似，分別為90.9% 和84.0%[33]。在中國大陸、臺灣及韓國開展的該方案III 期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，干擾素不適合/不耐受基因1b 型患者SVR12 率為91%～99%(野生株SVR 率可以達到99%)，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR 率相似，分別為90% 和92%[34-35]。基線病毒在L31(F、I、M 或V)或Y93(H)位點檢測出HCV NS5A RAS 的基因1b 型患者中，阿舒瑞韋軟膠囊聯(lián)合鹽酸達拉他韋片的療效降低，因此，采用此方案時，應(yīng)該基線檢測這2 個位點的RAS。

2. 奧比帕利+ 達塞布韋±RBV 方案：奧比他韋(12.5 mg)/帕立瑞韋(75 mg)/利托那韋(50 mg)復(fù)合單片藥(奧比帕利2 片，1 次/d，與食物同服)，以及達塞布韋250 mg，1 片，2 次/d，基因1b 型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12 周；輕度至中度肝纖維化的初治基因1b 型患者可以考慮治療8 周?；?a 型無肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程12 周；基因1a 型肝硬化患者，聯(lián)合RBV 療程24 周。

兩項針對754 例來自中國大陸、中國臺灣和韓國的奧比帕利+ 達塞布韋± RBV 治療基因1b 型患者的III 期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，無論患者以往是否接受過干擾素抗病毒治療、是否合并代償期肝硬化，在接受此方案治療后SVR12 率為99.5%～100%[36-37]。國外數(shù)據(jù)顯示，使用該方案治療患者的總SVR 率為91%～100%[38-40]。該治療方案的大多數(shù)不良事件為輕度，常見(發(fā)生率≥ 10%)不良事件和實驗室指標(biāo)異常包括總膽紅素升高(36.5%)、乏力(19.0%)、非結(jié)合膽紅素升高(19.0%)、結(jié)合膽紅素升高(17.5%)和貧血(14.3%)。3 例(4.8%)患者發(fā)生≥ 3 級不良事件，均被研究者判定為與研究藥物無關(guān)。無患者出現(xiàn)導(dǎo)致提前停藥的不良事件[36-37]。

3. 艾爾巴韋/格拉瑞韋：每片復(fù)合片劑含艾爾巴韋50 mg 和格拉瑞韋100 mg，1 片，1 次/d，治療基因1 型初治以及聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合利巴韋林(pegylated IFN-a and ribavirin，PR)經(jīng)治患者，療程12 周。但是針對基因1a 型，在既往抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周。中國基因1a 型流行率僅為1.4%。

在包含115 例中國慢性丙型肝炎受試者的一項國際多中心試驗C-CORAL 中，基因1、4、6 型及初治、伴或不伴肝硬化的受試者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12 周。本試驗入選的115 例中國受試者的中位年齡46(20～77)歲，48% 為男性；平均體質(zhì)量指數(shù)為24 kg/m2；72% 基線HCV RNA 水平超過5.9 log10IU/mL；17% 存在肝硬化；92% 為基因1b 型，4% 為基因1 型其他亞型，4% 為基因6 型感染者。總體上，基因1 型、伴或不伴肝硬化的初治受試者接受本品治療12 周，98%(109/111)的受試者達到了SVR，<2% (2/111) 患者因復(fù)發(fā)未達到SVR。無論是否伴有肝硬化，SVR 率基本一致[41]。

一項來自12 個國際Ⅱ /Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)的綜合分析，包括慢性丙型肝炎基因1 或4 型受試者780 例，這些患者來自亞洲15 個國家。他們接受了艾爾巴韋/格拉瑞韋，療程12 周；或艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV 16 周。所有受試者中有756/780(96.9%)獲得SVR12，其中748/772(96.9%)接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12 周，8 例(100%)接受艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV 治療16 周。在1b 基因型感染人群中，SVR12 的發(fā)生率為691/709(97.5%)，并且沒有年齡、高基線病毒載量或肝硬化的影響。對于接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.9%，出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例2.6%～3.9%。臨床試驗中，疲乏和頭痛是在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者最常見(發(fā)生率≥ 10%)的治療引起的不良事件[42]。

4. 來迪派韋/索磷布韋：每片復(fù)合片劑含索磷布韋400 mg 和來迪派韋90 mg，1 片，1 次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12 周，初治的無肝硬化患者也可以8 周療程。代償期或失代償期肝硬化患者，應(yīng)聯(lián)合RBV 療程12 周；或者，如有RBV 禁忌或不耐受，則不使用RBV，但療程延長至24 周。

在一項包含中國的國際多中心開放標(biāo)簽臨床試驗中研究了來迪派韋/索磷布韋的療效，該試驗在初治和經(jīng)治的基因1 型慢性HCV 感染者中評估了12 周的安全性和療效。接受治療的中國受試者(n = 206)平均年齡為47 歲，50.0% 男性；總計32/206 受試者(15.5%)在基線時患有代償期肝硬化，100/206 受試者(48.5%)為經(jīng)治患者?；€ HCV RNA 平均值為6.3 log10IU/mL，82.5% 的受試者基線 HCV RNA 超過5.9 log10IU/mL。206 例受試者，無論是否伴有肝硬化，SVR12 率均為100%[43]。

對于中國受試者，最常見的治療相關(guān)不良事件[ 均占1%(2/206)]為惡心、胃食管反流病、疲勞、發(fā)熱、頭痛和ALT 升高。此方案安全性好，未發(fā)現(xiàn)因不良事件而停用來迪派韋/索磷布韋的病例[43]。

國外數(shù)據(jù)顯示， 使用該方案治療總體SVR12 率為93%～99%[44-46]。ION-3 臨床試驗在基因1 型初治非肝硬化患者中評估了聯(lián)合或不聯(lián)合RBV 8 周來迪派韋/索磷布韋或者12 周來迪派韋/索磷布韋治療療效?；颊甙凑? ∶ 1 ∶ 1 的比例隨機分入三個治療組，并按 HCV 基因亞型分層(1a 與1b)。不聯(lián)合RBV 的8 周來迪派韋/索磷布韋治療療效不差于聯(lián)合RBV 的8 周來迪派韋/索磷布韋治療和12 周來迪派韋/索磷布韋治療。在基線 HCV RNA <6.8 log10IU/mL的患者中，8 周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12 率為97% (119/123)，12 周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12 率為96% (126/131)[46]。

(二)基因2 型

索磷布韋400 mg 1 次/d 和RBV(< 75 kg 者 1 000 mg 1次/d； ≥ 75 kg 者1 200 mg 1 次/d)， 療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20 周。該方案的總SVR12 率為95%，無肝硬化患者可達97%，而肝硬化患者為83%[47-48]。但是如果其他可以治療基因2 型的泛基因型方案可及時，不建議僅用一種DAA索磷布韋聯(lián)合RBV 治療。

索磷布韋/來迪派韋400 mg/90 mg，1次/d，療程12周。一項在中國臺灣開展的3b 期臨床試驗中，43 例感染HCV基因2 型、伴HBV 感染者，接受索磷布韋/來迪派韋12 周，SVR12 率達100%[49]。

(三)基因3 型

索磷布韋400 mg 1 次/d 和RBV(< 75 kg 者1 000 mg 1次/d；≥ 75 kg 者1 200 mg 1 次/d)，療程24 周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR 率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR 率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[50]。如果泛基因型方案可及時，不建議選擇此方案。中國開展的III 期臨床試驗顯示，索磷布韋聯(lián)合RBV，療程24 周，在126 例基因3 型患者中，95.2% 患者獲得SVR12[51]。

(四) 基因4 型

中國患者基因4 型流行率非常低，基因4 型患者可以選擇的基因型特異性方案如下：

1. 艾爾巴韋/格拉瑞韋：艾爾巴韋/格拉瑞韋1 片，1次/d，治療基因4 型初治以及PR 經(jīng)治患者，療程12 周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16 周[41]。

2. 來迪派韋/索磷布韋：來迪派韋/索磷布韋1 片，1次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12 周。經(jīng)治患者不建議使用此方案[5]。

3. 奧比帕利聯(lián)合RBV 方案：奧比他韋(12.5 mg)/帕立瑞韋(75 mg)/利托那韋(50 mg)復(fù)合單片藥(奧比帕利，2 片，1次/d，與食物同服)，聯(lián)合RBV，無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12 周。

(五) 基因5/6 型

來迪派韋/索磷布韋1 片，1 次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12 周。經(jīng)治患者不建議使用此方案[5]。

治療方案匯總請見表4 及表5。

十六、含聚乙二醇干擾素α 的方案

(一)達諾瑞韋聯(lián)合利托那韋及PR

達諾瑞韋(Danoprevir，DNV)100 mg，1 片，2 次/d，加上利托那韋100 mg，1 片，2 次/d，聯(lián)合聚乙二醇干擾素α 180 μg，皮下注射，1 次/周，以及RBV，每天總量1 000 mg(體質(zhì)量< 75 kg)或者1 200 mg(體質(zhì)量≥ 75 kg)，分2～3 次口服)，治療基因1b 型非肝硬化患者，療程12 周。

表4 初治或PRS 經(jīng)治的無肝硬化丙型肝炎病毒感染者治療方案

注：PRS ：聚乙二醇干擾素ɑ 聯(lián)合利巴韋林或索磷布韋；SOF ：索磷布韋；VEL ：維帕他韋；GLE ：格卡瑞韋；PIB ：哌侖他韋；VOX ：伏西瑞韋；LDV ：來迪派韋；GZR ：格拉瑞韋；EBR ：艾爾巴韋；OBV ：奧比他韋；PTV ：帕立瑞韋；r ：利托那韋；DSV ：達塞布韋；RBV ：利巴韋林

表5 初治或PRS 經(jīng)治的代償期肝硬化丙型肝炎病毒感染者治療方案

注：PRS：聚乙二醇干擾素ɑ 聯(lián)合利巴韋林或索磷布韋；SOF：索磷布韋；VEL：維帕他韋；GLE：格卡瑞韋；PIB：哌侖他韋；VOX：伏西瑞韋；LDV ：來迪派韋；GZR ：格拉瑞韋；EBR ：艾爾巴韋；OBV ：奧比他韋；PTV ：帕立瑞韋；r ：利托那韋；DSV ：達塞布韋；RBV ：利巴韋林；± ：可聯(lián)合

在中國大陸進行的II 期臨床試驗(MAKALU 研究)納入的70 例初治、非肝硬化、基因1 型患者，給予達諾瑞韋聯(lián)合利托那韋及PR 治療12 周，SVR12 率可達96%(66/69)。在之后的III 期臨床試驗(MANASA 研究)中納入141 例受試者，SVR12 率可達97%(136/140)[52-53]。

(二)索磷布韋聯(lián)合PR

聚乙二醇干擾素α(1 次/周)、RBV(< 75 kg 者1 000 mg 1次/d；≥ 75 kg 者1 200 mg 1 次/d)和索磷布韋400 mg 1 次/d 三聯(lián)治療，治療基因1～6 型，療程12 周[47，54]。但是從藥物費用以及藥物不良反應(yīng)考慮，不建議選擇此方案。

除以上已經(jīng)在中國上市的DAAs，還有許多DAAs 正在進行臨床試驗，或者已經(jīng)完成臨床試驗并向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交了新藥注冊申請。截至目前，已經(jīng)遞交了新藥注冊申請的藥物有：

1. 可洛派韋(Coblopasvir，CLP)：可洛派韋聯(lián)合索磷布韋，一項Ⅱ期臨床試驗納入初治的基因1、2、3 或6型HCV 感染者110 例，10.9% 的患者合并代償期肝硬化。1 例無肝硬化的患者未能完成隨訪，退出研究。109 例患者SVR12 率為99.1%，1 例6 型肝硬化患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。大部分不良事件不需要治療，可以自行緩解[55]。國內(nèi)大陸開展的一項單臂、開放標(biāo)簽、III 期試驗數(shù)據(jù)顯示總體SVR12率為97%[56]。

2. 拉維達韋(Ravidasvir，RDV)：拉維達韋是一種高耐藥屏障的泛基因型NS5A 抑制劑。中國大陸II/III 期臨床試驗中424 例初治無肝硬化HCV 基因1 型患者，接受拉維達韋聯(lián)合達諾瑞韋、利托那韋和RBV 治療12 周，總體SVR12 率為96%(ITT 分析)和99%(PPS 分析)。1 例患者因為藥物過敏反應(yīng)中斷治療。試驗期間未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良事件(serious adverse event, SAE)[57]。泰國和馬來西亞開展的國際多中心，拉維達韋聯(lián)合索磷布韋II/III 期臨床試驗納入了300 例HCV 基因1、2、3、6 型受試者。ITT 分析顯示，12 周療程在非肝硬化受試者中總體SVR12為97%(213/219)，24 周療程在肝硬化受試者中SVR12 率為96%(78/81)，基因3 型肝硬化中為96%(51/53)[58]。

3. 依米他韋(Yimitasvir，YMV)：依米他韋聯(lián)合索磷布韋，一項Ⅱ期臨床試驗納入129 例初治和經(jīng)治無肝硬化的基因1 型患者，其中18.6% 為經(jīng)治患者?？傮wSVR 率為98.4%(ITT 分析)和100%(PPS 分析)。初治患者SVR率為98.10%，經(jīng)治患者SVR 率為100%(24/24)。試驗過程中未發(fā)生治療期間病毒學(xué)失敗(包括突破、反彈和療效不佳)、治療結(jié)束后復(fù)發(fā)等情況。大部分不良事件不需要治療，可以自行緩解。未發(fā)生與研究相關(guān)的≥3級的不良事件或SAE，未出現(xiàn)受試者因為不良事件而終止治療或?qū)е滤劳龅那闆r[59]。

推薦意見7 ：泛基因型藥物索磷布韋/維帕他韋，400 mg/100 mg，1次/d，治療基因1～6型初治或者PRS經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12 周，針對基因3 型代償期肝硬化或者3b 型患者可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV 療程12 周(A1)。

推薦意見8 ：泛基因型藥物格卡瑞韋/哌侖他韋，300 mg/120 mg，1 次/d，初治基因1～6 型無肝硬化患者及非基因3 型代償期肝硬化患者療程8 周；基因3 型代償期肝硬化患者療程12 周。PRS 經(jīng)治患者，非基因3 型無肝硬化患者8 周，代償期肝硬化患者12 周?；? 型PRS 經(jīng)治患者療程16 周(A1)。

推薦意見9 ：基因1b 型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋，50 mg/100 mg ，1 次/d，治療基因1 型初治以及PR 經(jīng)治患者，療程12 周(A1)。來迪派韋/索磷布韋，90 mg/400 mg，1 次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12 周，初治的無肝硬化患者也可以8 周療程。肝硬化患者聯(lián)合RBV 療程12 周；或者不使用RBV但療程延長至24 周(A1)。奧比帕利，2 片，1 次/d，以及達塞布韋，250 mg，2 次/d，基因1b 型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12 周；輕度至中度肝纖維化的初治基因1b型患者可以考慮治療8 周(A1)。

推薦意見10 ：基因4 型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋，50 mg/100 mg，1 次/d，初治以及PR 經(jīng)治患者，療程12 周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16 周。來迪派韋/索磷布韋1 片，1 次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12 周(A1)。

推薦意見11 ：基因5/6 型患者可以選擇：來迪派韋/索磷布韋，90 mg/400 mg，1 次/d，可用于成人以及大于12 歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周(A1)。

十七、特殊人群抗病毒治療

(一)失代償期肝硬化患者的治療和管理

失代償期肝硬化患者，如無影響其生存時間的其他嚴重并發(fā)癥，應(yīng)即刻開始抗病毒治療。NS3/4A 蛋白酶抑制劑、干擾素禁止用于失代償期肝硬化患者。伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分7 分及以上的患者，不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案，因其血藥濃度升高和/或缺乏安全性數(shù)據(jù)。CTP 評分5 或6 分的患者，若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者，不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案[60]。

抗病毒治療方案可以選擇：來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)或索磷布韋+ 達拉他韋(泛基因型)，以及RBV(< 75 kg 者1 000 mg/d ；≥ 75 kg 者1 200 mg/d)治療12 周，RBV 起始劑量600 mg/d，隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24 周。

肝硬化失代償患者DAAs 抗病毒治療期間不良事件發(fā)生風(fēng)險極高，因此，應(yīng)在有HCV 治療經(jīng)驗中心進行治療，抗HCV 治療期間需進行嚴密的監(jiān)測，如果發(fā)生嚴重肝功能失代償應(yīng)停止治療。治療后也要繼續(xù)隨訪及評估。失代償期肝硬化患者DAAs 抗病毒治療的療效低于無肝硬化及代償期肝硬化患者，SVR 率約為94%(ASTRAL-4 研究)[61-62]。

(二)兒童的治療和管理

兒童HCV 感染的診斷及評價與成人一樣，但一般兒童感染時間相對較短，疾病進展緩慢。感染HCV 母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA 檢測。12 歲以下兒童，目前尚無推薦的DAAs 治療方案。年齡小于12 歲的HCV 感染者應(yīng)推遲治療，直至患者到12 歲或直至DAAs 批準(zhǔn)用于<12 歲的患者。12 歲及以上或者體質(zhì)量超過35 kg 的青少年應(yīng)當(dāng)接受治療，以干擾素為基礎(chǔ)的方案不再推薦用于兒童及青少年患者[5]。

12 歲及以上或者體質(zhì)量超過35 kg 的青少年，基因1、4、5、6 型感染，初治/經(jīng)治無肝硬化，或初治代償期肝硬化患者予以400 mg 索磷布韋/90 mg 來迪派韋治療12 周，經(jīng)治代償期肝硬化患者治療24 周。HCV 基因2 型，予以400 mg 索磷布韋聯(lián)合RBV 治療12 周，HCV 基因3 型，治療24 周[63-64]。

12 歲及以上或者體質(zhì)量超過45 kg 的基因1、2、3、4、5、6 型無肝硬化或代償期肝硬化青少年患者，采用格卡瑞韋/哌侖他韋(300 mg/120 mg，1 次/d)治療，格卡瑞韋/哌侖他韋無需調(diào)整劑量，初治基因1～6 型無肝硬化和非基因3 型代償期肝硬化患者的療程為8 周；基因3 型代償期肝硬化患者的療程為12 周。PRS 經(jīng)治患者中，非基因3 型無肝硬化的療程為8 周，代償期肝硬化的療程為12 周，基因3 型PRS 經(jīng)治患者的療程為16 周[65]。

(三)基因3 型患者

我國基因3 型患者中3a、3b 亞型分別占46%、54%，后者占比遠高于歐美國家(僅占1%)，西南地區(qū)該占比更高，達70%。另外值得注意的是，中國基因3 型患者中NS5A Y93H突變流行率僅1.6%，主要是A30K+L31M雙位點突變，流行率高達94%[66-67]。

目前僅索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋+ RBV 發(fā)表了中國基因3 型患者中的III 期臨床試驗數(shù)據(jù)。12 周索磷布韋/維帕他韋治療中國基因3a 型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12 率分別為90% 和100%，治療中國基因3b 型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12 率分別為96% 和50%[1]。

(四)腎損傷患者的治療和管理

HCV 感染合并慢性腎損害(chronic kidney disease，CKD)包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評估兩種疾病的風(fēng)險及疾病的嚴重程度，然后決定選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因為移植后應(yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。HCV 感染者合并有CKD 的比例遠遠高于普通人群，8.5%的20～64 歲及26.5% 的超過65 歲的HCV 感染者合并有CKD。CKD 患者的抗-HCV 陽性率也明顯高于普通人群，并且HCV 伴CKD 的患者其他系統(tǒng)的疾病風(fēng)險明顯增加。CKD 合并HCV 感染者經(jīng)DAAs 治療獲得SVR 后，患者臨床獲益明顯，肝病進展延緩或者阻斷，腎病進展也將延緩，甚至其他系統(tǒng)的疾病發(fā)生風(fēng)險降低。因此，所有合并HCV感染的CKD 患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。

NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A 抑制劑和NS5B 非核苷聚合酶抑制劑，這三類中大部分藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，可用于CKD 患者，例如艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋、奧比帕利聯(lián)合達塞布韋等。NS5B 核苷聚合酶抑制劑(索磷布韋)主要代謝產(chǎn)物GS-331007 的主要消除途徑是腎清除。

CKD 患者推薦使用無干擾素的DAAs 治療方案。對于CKD 1-3b 期患者[eGFR ≥ 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，DAAs 的選擇無特殊，與沒有CKD 的患者一致。對于CKD 4～5 期[eGFR < 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1] 和CKD 5D期(透析)患者，建議根據(jù)基因型選擇無RBV、不含索磷布韋的DAAs 治療方案，例如格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)，或者艾爾巴韋/格拉瑞韋(基因1、4 型)，以及其他選擇：奧比帕利/達塞布韋(基因1 型)、阿舒瑞韋/達拉他韋(基因1b 型，阿舒瑞韋用于未透析的CKD 4～5期患者時劑量減半)。

索磷布韋/維帕他韋治療HCV 基因1～6 型接受透析的患者，SVR12 率達95%(56/59)；來迪派韋/索磷布韋治療HCV 基因1、4～6 型未接受透析的患者，SVR12 率達100%(18/18)；來迪派韋/索磷布韋治療HCV 基因1、2、4～6 型接受透析的患者，SVR12 率達94%(89/95)。如無其他方案可選，可使用索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋治療伴透析患者，來迪派韋/索磷布韋治療不伴透析的患者[23，68]。

針對腎移植受者，禁止使用干擾素，而藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction, DDI)是選擇DAAs 方案時需要考慮的一個重要因素，可查閱關(guān)于藥物相互作用的在線資源(http://www.hep-druginteractions.org，或者丙型肝炎虛擬社區(qū)HCV DDI APP)。腎移植后CKD 1～3b期患者[eGFR ≥ 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)，或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)，不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4～5 期[eGFR < 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D 期(透析)患者，可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)，同時需監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量。其他實質(zhì)臟器移植后患者的治療方案選擇同腎移植后患者[69-75]。

(五)肝移植患者的治療和管理

等待肝移植且MELD 評分< 18～20 分患者應(yīng)在移植前盡快開始治療，并在移植前完成全部治療療程。治療后進一步評估獲得SVR 后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中移除。等待肝移植且MELD 評分≥ 18～20 分患者應(yīng)首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV 治療，但是，如果等待時間超過6 個月，可根據(jù)具體情況在移植前進行抗HCV 治療[23]。

等待肝移植且肝功能失代償?shù)幕颊?，肝移植前治療方案同失代償期肝硬化患者。等待肝移植，但是無肝硬化或者代償期肝硬化患者，應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療，以預(yù)防HCV 復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥，如果需要立即肝移植，也可在肝移植后進行抗病毒治療，也可獲得較高SVR 率。

對于肝移植后患者HCV 再感染或復(fù)發(fā)，及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV 復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導(dǎo)致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA 陽性，應(yīng)該及時抗病毒治療。

抗HCV 治療期間或之后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。移植后HCV 復(fù)發(fā)或者再感染，可選擇的治療方案來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)，治療時無需調(diào)整免疫抑制劑劑量。無肝硬化或代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)治療12 周。失代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)以及RBV(< 75 kg 者1 000 mg/d；≥ 75 kg 者1 200 mg/d)治療12 周，RBV 起始劑量600 mg/d，隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量；如果有RBV 禁忌或不耐受，使用無RBV 的來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)方案治療24 周。移植后HCV 復(fù)發(fā)、非失代償期肝硬化，但是eGFR < 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12 周，治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量[76]。

抗-HCV 陽性、HCV RNA 陽性捐獻者的器官可移植于HCV RNA 陽性的患者，但是已有中度或進展期肝纖維化的肝臟不推薦用于移植供體。

(六)靜脈藥癮(people who inject drugs，PWID)以及接受阿片類似物替代治療(opioid substitution therapy，OST)者的治療和管理PWID 應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV 和HCV RNA，PWID都應(yīng)有機會得到OST 及清潔注射器。所有感染HCV 的PWID 都應(yīng)立即接受抗病毒治療，抗病毒治療方案選擇無干擾素的全口服DAAs 治療方案，具體方案同普通患者，注意治療時的DDI 問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID 應(yīng)在SVR 后監(jiān)測HCV 再次感染，至少每年1 次HCV RNA 評估。SVR 后隨訪中HCV 再次感染者應(yīng)再次予抗HCV 治療[77]。

(七)血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理

對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV 感染時，地中海貧血、鐮刀細胞貧血的患者合并HCV 感染時，HCV抗病毒治療的指征不變，患者應(yīng)積極接受抗病毒治療。選擇無干擾素、無RBV 的全口服DAAs 治療方案，具體方案同普通患者[23]。

(八)精神疾病患者的治療和管理

慢性HCV 感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)和精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別[78-79]。既往有精神病史的患者，為聚乙二醇干擾素α 治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，應(yīng)給予無干擾素的DAAs 抗HCV 治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可用抗精神疾病類藥物治療。在使用抗精神疾病類藥物和抗HCV 藥物治療時，要注意DDI 問題。

(九)HBV 合并感染患者的治療和管理

合并HBV 感染時，患者HBV DNA 多處于低復(fù)制水平或低于檢測值，而HCV 多為肝病進展的主要原因。因此對于該類患者，要注意檢測HBV 和HCV 的活動狀態(tài)，以決定如何選擇HBV 和HCV 的抗病毒治療方案[23]。

HBV/HCV 合并感染者的抗HCV 的治療方案和治療原則與單一HCV 感染者相同。如果患者符合HBV 抗病毒治療指征，可考慮予以干擾素或核苷(酸)類似物抗HBV治療。HBsAg 陽性患者在治療HCV 過程中，HBV DNA有再激活的風(fēng)險。因此，在抗HCV 治療期間和治療后3 個月內(nèi)，聯(lián)合核苷(酸)類似物預(yù)防HBV 再激活[23]。

對于HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性患者，需每月監(jiān)測血清ALT 水平，如果在抗HCV 治療期間或之后ALT 異常或較前升高，則需進一步完善HBsAg 和HBV DNA 檢測；若HBsAg 和HBV DNA 陽性，則需開始核苷(酸)類似物抗HBV 治療[49，80]。

(十)HIV/HCV 合并感染患者的治療和管理

合并HIV 感染時可能引起病情進展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV 感染患者均需要評估是否抗HCV 治療。治療前可進行肝活檢或無創(chuàng)檢查，以評估肝臟病變嚴重情況。

針對合并HIV 感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與慢性丙型肝炎患者相同。無干擾素、無RBV 的DAAs 治療方案同樣適用于HIV 合并感染者，該類人群中SVR 率與無HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用，治療方案和藥物劑量需要調(diào)整[77，81]。

(十一)急性丙型肝炎患者的治療和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高達55%～85%，因此，對于這類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV 患者何時開始抗HCV 治療，目前觀點不一。部分學(xué)者認為，若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀，均建議抗HCV 治療[82]；而其他學(xué)者建議每4 周復(fù)查一次HCV RNA，對持續(xù)12 周HCV RNA 陽性患者才考慮抗病毒治療[83]。

急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)、格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)、格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1b 或4 型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或者奧比帕利聯(lián)合達塞布韋(基因1b 型)治療8 周。因有延遲復(fù)發(fā)的報道，應(yīng)監(jiān)測SVR12 及SVR24[84-85]。

推薦意見12 ：失代償期肝硬化或曾有失代償病史患者禁止使用NS3/4A 蛋白酶抑制劑類DAAs 以及干擾素。失代償期肝硬化患者可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)或索磷布韋聯(lián)合達拉他韋(泛基因型)，以及RBV(< 75 kg 者1 000 mg/d ；≥ 75 kg者1 200 mg/d)治療12 周。如果患者有RBV 禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24 周(A1)。

推薦意見13 ：青少年患者，12 歲及以上或者體質(zhì)量超過35 kg，HCV 基因1、4、5、6 型感染，可給予400 mg 索磷布韋/90 mg 來迪派韋治療12 周，經(jīng)治代償期肝硬化患者療程延長至24 周；HCV 基因2 型，予以400 mg 索磷布韋聯(lián)合RBV 治療12 周，HCV 基因3 型，治療24 周(B1)。12 歲及以上或者體質(zhì)量超過45 kg，格卡瑞韋/哌侖他韋300 mg/120 mg，1 次/d，初治基因1～6 型無肝硬化以及非基因3 型代償期肝硬化患者療程8 周；基因3 型代償期肝硬化患者療程12 周。PRS 經(jīng)治患者，非基因3 型無肝硬化8 周，代償期肝硬化12 周。基因3 型PRS 經(jīng)治患者療程16 周(B1)。12 歲以下兒童，目前尚未有推薦的DAAs 治療方案(B1)。

推薦意見14 ：所有合并HCV 感染的CKD 患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。HCV 感染合并CKD 1～3b 期患者[eGFR ≥ 30 mL · min-1· (1.73 m2)-1]，DAAs 的選擇與沒有CKD的患者一致(A1)。HCV 感染合并CKD 4～5 期 [eGFR <30 mL · min-1· (1.73 m2)-1] 和CKD 5D 期(透析)患者，可以選擇艾爾巴韋/格拉瑞韋(基因1、4 型)，或者格卡瑞韋/哌侖他韋或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型，不需要調(diào)整劑量)，以及二線選擇：奧比帕利/達塞布韋(基因1 型)、阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋(基因1b 型，阿舒瑞韋用于未透析的CKD 4～5 期患者時劑量減半)(A1)。

推薦意見15：腎移植后CKD 1～3b 期患者 [eGFR ≥ 30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型))，或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)，不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4～5 期[eGFR <30 mL · min-1· (1.73 m2)-1] 和CKD 5D 期(透析)患者，可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)，同時需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，必要時調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見16 ：等待肝移植患者，如果MELD 評分<18～20 分，應(yīng)在移植前盡快開始抗病毒治療，患者可能從移植等待名單中移除；如果MELD 評分≥ 18～20 分，首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV 治療，但是，如果等待時間超過6 個月，可根據(jù)具體情況在移植前進行抗HCV治療；如果無肝硬化或者是代償期肝硬化，應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療以預(yù)防HCV 復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥；如果需要立即肝移植，也可在肝移植后進行抗病毒治療，也可獲得較高SVR 率(A1)。

推薦意見17 ：肝移植后HCV 復(fù)發(fā)或再感染患者，如果無肝硬化或是代償期肝硬化，用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)治療12 周；如果是失代償期肝硬化，用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)以及RBV(< 75 kg者1 000 mg/d；≥75 kg 者1 200 mg/d)治療12 周，如果有RBV 禁忌或不耐受則治療24 周(A1)。 肝移植后HCV 復(fù)發(fā)、非失代償期肝硬化，但是eGFR < 30 mL · min-1·(1.73 m2)-1的患者，可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12 周，治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量(B1)。

推薦意見18 ：PWID 應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV 和HCV RNA，所有感染HCV 的PWID 都應(yīng)立即接受抗病毒治療，選擇無干擾素的全口服DAAs 治療方案，具體方案同普通患者，注意治療時的DDI 問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID應(yīng)在SVR 后監(jiān)測HCV 再次感染，至少每年1 次HCV RNA評估。SVR 后隨訪中HCV 再次感染者應(yīng)再次予抗HCV 治療(B1)。

推薦意見19 ：對于血友病、地中海貧血、鐮刀細胞貧血等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV 感染時，HCV 抗病毒治療的指征不變，選擇無干擾素、無RBV 的全口服DAAs 治療方案，具體方案同普通患者(B1)。

推薦意見20 ：有精神病史的HCV 患者，予以無干擾素的DAAs 抗HCV 治療?？笻CV 治療前應(yīng)評估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài)，必要時予以抗精神疾病類藥物治療。在使用抗精神疾病類藥物和抗HCV 藥物治療時，要注意DDI 問題(B1)。

推薦意見21 ：合并HBV 感染時，針對HCV 的治療與單純HCV 感染治療的方案相同。如果患者同時符合HBV抗病毒治療指征，可考慮予以干擾素α 或核苷(酸)類似物抗HBV 治療。如果不符合HBV 抗病毒指征，但是HBsAg 陽性，則在抗HCV 治療同時予以核苷(酸)類似物抗HBV 治療，預(yù)防HBV 再激活(B1)。

推薦意見22 ：合并HIV 感染時，針對HCV 的治療與單純HCV 感染的DAAs 治療方案相同，SVR 率與無HIV 人群相同。如DAAs 與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用，治療方案和藥物劑量需要調(diào)整(B1)。

推薦意見23 ：急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)、格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)、格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1b 或4 型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或者奧比帕利聯(lián)合達塞布韋(基因1b 型)治療8 周(B1)。

十八、經(jīng)治患者的再次治療

經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療，仍有一些患者不能獲得SVR，這些患者定義為經(jīng)治患者。經(jīng)治患者分為兩大類，PRS 經(jīng)治和DAAs 經(jīng)治。PRS 經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合RBV(PR)抗病毒治療，或者PR 聯(lián)合索磷布韋治療，或者索磷布韋聯(lián)合RBV 治療，但是治療失敗。

DAAs 經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的DAAs 抗病毒治療，但是治療失敗，包括含NS5A 抑制劑的DAAs 經(jīng)治和不含NS5A抑制劑的DAAs 經(jīng)治。PRS 經(jīng)治的患者選擇的DAAs 治療方案與初治患者類似，僅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延長療程，具體參照第十四和十五節(jié)的推薦意見。

建議DAAs 經(jīng)治患者于再治療前進行HCV RASs 檢測，根據(jù)RAS 結(jié)果指導(dǎo)再次治療方案的選擇。

無肝硬化或代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗的DAAs 經(jīng)治患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12 周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12 周?；?、2 型DAAs 經(jīng)治失敗的患者，可給予索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV 治療，療程24 周[86]。非常難治DAAs 經(jīng)治患者(包含蛋白酶抑制劑或NS5A 方案失敗2 次，有NS5A RAS)，可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合，或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋，同時加用RBV(< 75 kg 者1 000 mg/d ；≥ 75 kg者1 200 mg/d)治療12 周或16 周。23 例患者接受格卡瑞韋/哌侖他韋聯(lián)合索磷布韋和RBV 治療12 或16 周，其中2 例療程為12 周的患者均獲得SVR12；療程為16 周的患者，其SVR12 率達95%(20/21)[87]。

失代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A 方案治療失敗患者禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時加用RBV(< 75 kg 者1 000 mg/d ；≥ 75 kg 者1 200 mg/d)治療24 周[88-90]。

推薦意見24 ：PRS 經(jīng)治患者選擇的DAAs 治療方案與初治患者類似(A1)。DAAs 經(jīng)治的無肝硬化或代償期肝硬化患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12 周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12 周(B2)。DAAs 經(jīng)治失敗2 次的患者，可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合，或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋，同時加用RBV 治療12 周(C2)。DAAs 經(jīng)治的失代償期肝硬化或失代償病史患者，禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時加用RBV 治療24 周(B2)。

十九、治療過程中的監(jiān)測

患者治療過程中應(yīng)進行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要是檢測HCV RNA，應(yīng)采用靈敏度高的實時定量PCR 試劑(檢測下限< 15 IU/mL)，如果高敏的HCV RNA 檢測不可及時，可使用非高敏HCV RNA 檢測(檢測下限≤ 1 000 IU/mL)。建議在治療的基線、治療第4 周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12 或24 周檢測HCV RNA。

接受包含DAAs 治療方案的患者每次就診時均需評估臨床不良反應(yīng)，需在基線、治療后4、12、24 周或有臨床癥狀時監(jiān)測ALT 水平。蛋白酶抑制劑在嚴重肝損傷患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率很高，因此，含有蛋白酶抑制劑治療方案(格卡瑞韋/哌侖他韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋、利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋聯(lián)合達塞布韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋等)禁用于失代償期肝硬化或失代償病史患者。對于接受利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋、達塞布韋方案治療的肝硬化患者，基線、接受治療的最初4 周以及之后出現(xiàn)臨床指征時，應(yīng)進行肝功能檢測，包括直接膽紅素。eGFR 下降的患者索磷布韋治療中需每月監(jiān)測腎功能[91]。

治療期間，ALT 出現(xiàn)10 倍升高，需提前終止治療；ALT 升高但小于10 倍時，伴有疲乏、惡心、嘔吐、黃疸或膽紅素、堿性磷酸酶、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值顯著升高，需提前終止治療；ALT 升高小于10 倍，且無癥狀者，密切監(jiān)測，每2 周復(fù)查一次，如果ALT 水平持續(xù)升高，需提前終止治療。

使用DAAs 治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV 治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥，具體的處理流程可參見《丙型肝炎直接抗病毒藥物應(yīng)用中的藥物相互作用管理專家共識》[92]。為盡量避免藥物不良反應(yīng)及DDI，在相同療程可獲得相似的SVR 率時，2 種DAAs 藥物的聯(lián)合用藥優(yōu)于3 種DAAs 聯(lián)合用藥。

育齡期婦女和/或其男性性伴侶在使用RBV 時，必須在用藥時以及停藥后6 個月內(nèi)采用有效的避孕措施。

二十、隨訪

1. 對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進行抗病毒治療者，應(yīng)該明確未治療的原因，以及未治療原因?qū)τ诒透窝准膊∵M展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時機。如果確實目前不能治療，推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查，評價一次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個月復(fù)查一次腹部US 和血清甲胎蛋白。

對于既往抗病毒治療失敗者，應(yīng)該明確既往治療的方案、治療失敗的臨床類型(無應(yīng)答、復(fù)發(fā)或突破)、有無肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAAs 的靶點不同，選擇無交叉靶點的DAAs 組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查一次，評價肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6 個月復(fù)查一次腹部US 和血清甲胎蛋白。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

2. 進展期肝纖維化和肝硬化患者的監(jiān)測和管理：對于進展期肝纖維化和肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6 個月復(fù)查一次腹部US 和血清甲胎蛋白，篩查HCC 的發(fā)生。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況[93]。

推薦意見25 ：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、生物化學(xué)和HCV RNA，以及不良反應(yīng)等。建議基線、治療4 周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12 周評估肝腎功能、HCV RNA。未治療或治療失敗的患者，以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查一次、評價肝纖維化的進展情況。對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得SVR，每3～6 個月復(fù)查一次腹部超聲和甲胎蛋白(B1)。

二十一、尚待研究和解決的臨床問題

1. 研究DAAs 治療我國少見HCV 基因型患者的療效及治療方案；

2. 制訂不同級別醫(yī)院丙型肝炎患者轉(zhuǎn)診流程和臨床路徑；

3. 慢性丙型肝炎進展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預(yù)警作用的生物學(xué)標(biāo)志物的研究；

4. 研究DAAs 治療慢性丙型肝炎獲得SVR 后的長期有效性和安全性；

5. DAAs 治療丙型肝炎肝硬化及失代償期患者，獲得SVR 后改善疾病并發(fā)癥及預(yù)后研究；

6. 研究DAAs 治療對預(yù)防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響；

7. DAAs 的藥物相互作用，特別需要關(guān)注DAAs 與中草藥相互作用的問題；

8. 研究DAAs 治療特殊人群的有效性和安全性；

9. DAAs 治療丙型肝炎的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究，探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑。

10. 研究適合我國國情的更多發(fā)現(xiàn)HCV 感染者、提高診斷率及治療率的模式。

編寫組專家(按姓氏筆畫排序)：

王貴強 王 艷 王福生 尤 紅 寧 琴

任 紅 莊 輝 李太生 李蘭娟 李 杰

張文宏 張欣欣 陸倫根 陳 煜 鄭素軍

孟慶華 趙 鴻 南月敏 段鐘平 侯金林

饒慧瑛 賈繼東 徐小元 翁心華 唐 紅

崔富強 彭 劼 斯崇文 韓 英 謝 青

竇曉光 魏 來

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會的全體委員完成了函審并對本版指南提出了富有建設(shè)性的意見和建議，多位同仁也對本版指南提出了寶貴的建議，在此特別致謝！