于雅卉，沈江華，褚燕琦

（1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學藥學院，北京 100053）

1 臨床資料

1例40歲男性患者因摔倒后脛骨平臺骨折于2019年4月24日入院。入院診斷：右側脛腓骨上端骨折。無既往病史，無食物藥物過敏史。入院后完善各項檢查，體溫36.5 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。右側脛骨近段腫脹，觸痛明顯，右側膝關節(jié)活動受限，浮髕試驗陰性。實驗室檢查：白細胞（WBC）16.67×109·L-1，中性粒細胞百分比（NEUT%）90%，中性粒細胞（NEUT）15.01×109·L-1，紅細胞（RBC） 4.79×1012·L-1，血小板（PLT） 284×109·L-1。

4月25日（手術日）在椎管內(nèi)麻醉下行“脛骨近端骨折切開復位鋼板螺釘內(nèi)固定術”，術中出血約200 mL。4月26日（術后1天），患者生命體征平穩(wěn)，給予哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（商品名稱：一君，4 : 1，5 g，q 8 h）預防感染、磺達肝癸鈉（商品名稱：安卓，2.5 mg，qd）術后預防血栓形成、注射用泮托拉唑鈉（商品名稱：潘妥洛克，40 mg，qd）預防應激性潰瘍，實驗室檢查：WBC 11.91×109·L-1，NEUT% 86.3%，NEUT 10.28×109·L-1，RBC 3.57×1012·L-1，PLT 230×109·L-1。之后每日換藥，發(fā)現(xiàn)傷口部位時有水皰，并有少許滲出，伴低熱，故持續(xù)使用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉預防感染。5月5日（用藥10 d），患者左側腳踝、髖骨和右側肩胛骨等多個部位出現(xiàn)皮疹，充血且壓之不褪色，伴有瘙癢感，無發(fā)熱，考慮藥物引起的過敏反應，故停用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、磺達肝癸鈉和注射用泮托拉唑鈉。5月6日（停藥1 d），實驗室檢查示：WBC 7.67×109·L-1，NEUT% 67.5%，NEUT 5.18×109·L-1，RBC 3.07×1012·L-1，PLT 872×109·L-1，C反應蛋白、降鈣素原、腫瘤標志物、ANA譜、ANCA譜、抗磷脂抗體譜均無異常，下肢靜脈超聲無血栓形成，腹部超聲無異常。5月7日（停藥2 d），PLT 865×109·L-1，加用阿司匹林腸溶片100 mg，qd。5月9日（停藥4 d），皮疹消退，PLT 881×109·L-1。5月13日（停藥8天），PLT 824×109·L-1，患者出院帶藥阿司匹林腸溶片100 mg，qd。5月26日（停藥21 d），復查PLT 260×109·L-1，停用阿司匹林腸溶片。

2 討論

2.1 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的不良反應關聯(lián)性判定

患者術后使用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、磺達肝癸鈉和泮托拉唑的第10天，出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，查PLT 872×109·L-1，與三種藥品均有時間關聯(lián)性。查閱藥品說明書及國內(nèi)外文獻，有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可引起血小板升高文獻報道[1-7]，磺達肝癸鈉說明書中有特發(fā)性血小板增多的敘述，但磺達肝癸鈉和泮托拉唑引起血小板升高的文獻缺失。同時患者還發(fā)生了遲發(fā)型皮疹，三種藥品說明書均有提及，有文獻報道，泮托拉唑致過敏性不良反應已被證實為速發(fā)型[8]，本案例患者發(fā)生皮疹的時間在用藥后的第10天，屬于遲發(fā)型變態(tài)反應，與相關文獻報道[9-13]的哌拉西林引起皮疹多發(fā)生在用藥后的第4 ～ 11天的說法一致。醫(yī)生懷疑不良反應與藥物有關，停用以上藥物。2 d后，皮疹逐漸消失，停藥21 d，PLT恢復到正常值。且患者發(fā)生皮疹、血小板升高發(fā)生在手術后10 d，疾病持續(xù)好轉，且通過患者體征和相關檢驗指標可以排除感染因素，未使用其他藥物，基本排除了其他藥物和疾病因素的影響?；颊呶丛偈褂蒙鲜鏊幬?。根據(jù)國家ADR中心制定的關聯(lián)性評價標準，該不良反應的關聯(lián)性評價結果為“可能”，嚴重程度為一般，停藥并治療后恢復正常。

2.2 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的國內(nèi)外概況及發(fā)生機制

血小板計數(shù)≥450×109·L-1定義為血小板增多癥，血小板計數(shù)≥1000×109·L-1定義為極端血小板增多癥。血小板增多癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性血小板增多癥的原因包括骨髓增殖性疾病、感染、腫瘤、壓力、創(chuàng)傷、溶血、缺鐵性貧血、脾切除和藥物因素（抗腫瘤藥、血液系統(tǒng)藥物、抗菌藥、皮膚用藥、抗精神病藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、免疫系統(tǒng)藥物）[14]。

通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以及PubMed數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)外罕有哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板升高的不良反應報道，從1987年至2018年，共有12名作者發(fā)表的14例β-內(nèi)酰胺類抗生素引起血小板升高的個案報道。男性10例，女性4例，平均年齡為52（3 ～ 73）歲。PLT升高峰值的平均時間9（5 ～ 13） d，其中有5例為極端血小板升高；通過停藥或停藥并藥物治療均恢復至正常，平均時間為16（2 ～ 38） d。另外有3個青霉素類臨床實驗文獻中也有血小板升高的報道。詳見表1。

抗生素引起血小板升高的機制目前還沒有定論。Josefsdottir等[15]在小鼠實驗中得出結論：長期使用廣譜抗生素會對小鼠模型中造血功能產(chǎn)生影響，白細胞減少和血小板計數(shù)升高等均具有統(tǒng)計學意義。其機制是：抗生素并沒有產(chǎn)生對祖細胞的直接毒性作用，而是消耗了腸道微生物群，使腸道中Stat1信號受到了抑制，從而影響了正常造血祖細胞群的細胞周期活動，但這種抑制作用是可逆的，抗生素停止使用2 - 4周后，白細胞、血小板和淋巴細胞均恢復至正常值。

2.3 哌拉西林鈉/舒巴坦鈉引起血小板異常升高的防治措施

在使用β-內(nèi)酰胺類抗生素時，除用藥前的皮試和用藥時及用藥后常見不良反應的觀察外，對血小板升高的罕見不良反應也要警惕，一旦懷疑和抗生素相關，要及時停藥或換藥，并定期監(jiān)測血小板計數(shù)至恢復正常，根據(jù)患者年齡、疾病和用藥情況，權衡出血與凝血的風險，血小板計數(shù)越高、持續(xù)時間越長，患者發(fā)生出血或血栓的風險可能就越大，因此必要時給予抗凝（低分子肝素、利伐沙班）和抗血小板（阿司匹林、氯吡格雷）的治療，降低并發(fā)癥風險。

綜上，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉常見的不良反應包括皮膚皮疹、瘙癢和消化系統(tǒng)不良反應，罕見血細胞減少。雖然血小板升高的不良反應在說明書中并未提及，但此類藥物引起此類不良反應的個案報道與相關機制的研究近年來已有發(fā)表。盡管藥物引起的血小板升高極少有血栓性并發(fā)癥的發(fā)生，但仍建議臨床在使用β-內(nèi)酰胺類抗生素時，要警惕血小板的變化，無出血和血栓風險者可以停藥并動態(tài)監(jiān)測血小板計數(shù)，有高度風險者為了避免并發(fā)癥的發(fā)生，需要進行抗血小板和抗凝的治療。

表1 近十年國內(nèi)外β-內(nèi)酰胺類抗生素致血小板升高個案報道Tab 1 Cases of thrombocytosis induced by beta-lactam antibiotics at home and abroad in the past decade