崔國寧，劉喜平，董俊剛，李沛清

(甘肅中醫(yī)藥大學,蘭州 730000)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1]，主要與感染、飲食、環(huán)境及遺傳等因素相關[2]。西醫(yī)主要的治療方式為手術、放化療、新輔助治療及對癥治療等。早期胃癌5年生存率可達95%以上[3]。然而，早期診斷率低意味著大多數(shù)患者在診斷時都是晚期，錯過最好的手術窗口，晚期胃癌的主要治療方法是新輔助化療、分子靶向治療和免疫治療相結合，但療效差、副作用大，嚴重影響患者生活質(zhì)量[4]。中醫(yī)藥作為胃癌防治的一種行之有效的治療手段，可有效減輕患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延緩生存周期。半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒論》，具有平調(diào)寒熱、散結除痞之功，集中體現(xiàn)了中醫(yī)寒熱并用、消補兼施、升降相因的調(diào)和思想。本方對脾胃失運、氣機升降失常、寒熱錯雜等證具有很好療效[5]。故從半夏瀉心湯治療胃癌的中醫(yī)機理、臨床應用、抗癌機制研究及防治策略等方面進行綜述，以期歸納半夏瀉心湯防治胃癌的研究概況并分析其防治策略。

1 半夏瀉心湯治療胃癌機理探討

1.1 本虛(脾胃)標實(痰濁郁阻)

胃癌屬于中醫(yī)學“噎膈”“反胃”“伏梁”“癥積”“食痹”等范疇[6]，基本病機主要責之于“虛”，“虛”主要表現(xiàn)形式為正氣不足，而脾胃虛弱是導致正氣不足的根本因素，臨床基于“脾主運化”理論論治胃癌已經(jīng)成為胃癌防治的重要方略[7]。此外，“痰濁郁阻”是影響胃癌發(fā)生發(fā)展的重要證候因素，為貫穿胃癌全過程的核心病機[8]，所以健脾補虛、化痰散結是中醫(yī)藥防治胃癌的基本治法。半夏瀉心湯原方由半夏、干姜、黃芩、黃連、人參、甘草、大棗等7味藥物組成，方中半夏、干姜辛開化痰散結，黃芩、黃連苦寒降癌毒，人參、大棗、甘草等益氣補虛，全方辛開苦降，共奏化痰散結、健脾補虛、清解癌毒之功，是針對胃癌發(fā)生發(fā)展病機的一張經(jīng)方。

1.2 寒熱錯雜

胃癌的基本病理過程為脾陽不振導致寒凝胃脈，進而出現(xiàn)氣機阻滯、痰濕凝聚、氣滯血瘀久則成瘤，基本證型多屬寒熱錯雜證，單純?nèi)バ俺裏峄驕乩锷⒑荒茚槍ΣC，而患者日久脾胃損傷、虛不受補，也不適宜大劑量的溫補，所以根據(jù)患者的主訴以寒溫并用之藥方可獲效[9]。半夏瀉心湯為寒溫并用的代表方劑，《傷寒論》云：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之，柴胡證仍在者，復與柴胡湯。此雖已下之，不為逆，必蒸蒸而振，卻發(fā)熱汗出而解，若心下滿而硬痛者，此為結胸也，大陷胸湯主之。但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯。”《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》也說：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！笨梢钥闯龃朔綖閭`下后治療心下痞(胃脘滿悶，按之柔軟而不痛)證之方，病機為寒熱錯雜，氣機痞塞。以寒溫并用之法調(diào)和陰陽，辛開苦降之法斡旋中焦氣機升降，從而使得痞消滿除。惡性胃癌患者多為本虛標實，其癥狀的發(fā)生均存在寒熱錯雜之現(xiàn)象，方中半夏、干姜、黃芩、黃連4味藥配伍可辛開苦降、平調(diào)寒熱、調(diào)暢氣機，佐人參、大棗補脾益氣，甘草為使藥調(diào)和諸藥，全方配伍寒熱互用以和陰陽，辛苦并進以調(diào)升降，補瀉兼施以顧虛實，依據(jù)“有是證用是方”的原則，運用本方治療惡性腫瘤，均可獲得療效[10]。

1.3 氣機失調(diào)

有學者認為，腫瘤是一種機體整體失衡性疾病，其發(fā)生發(fā)展的基本病機可能是“氣機升降失衡”所致，臨床上以此理論治療腫瘤可收到較好療效[11]。分析其原因，其發(fā)生主要在于飲食不節(jié)、恣食生冷、寒溫不適、飽饑不均等引起脾胃功能的失調(diào)，脾虛胃弱，運化失職，中焦斡旋失司，導致寒濕阻滯中焦，郁久不去，化生癌毒，進而出現(xiàn)寒熱錯雜、阻結中焦，又加重了中焦升降功能的失調(diào)，逐漸形成癥瘕積聚。中醫(yī)學認為脾胃為氣機升降之樞紐，正常情況下，脾胃氣機升降相因，納運結合進而完成飲食水谷轉(zhuǎn)化為氣血精微物質(zhì)，機體得以充養(yǎng)。脾胃為氣血生化之源，若中焦氣機阻滯，脾氣不能散精，將水谷精微物質(zhì)上輸心肺，也不能化生氣血，致使氣血乏源及氣血不能散布全身以充養(yǎng)機體，反而化生痰濁、水飲、血瘀，諸邪蘊結產(chǎn)生癌毒。半夏瀉心湯中半夏、干姜辛開化痰散結除痞，黃芩、黃連苦寒，泄熱開痞，然寒熱互結又緣于中焦的失運，故加人參、甘草、大棗以補脾健脾，諸藥配伍可調(diào)暢中焦失調(diào)之氣機，切合“氣機升降失衡”之病機，使寒去、熱清、痰消、脾補，則氣機復常病去矣。綜上，半夏瀉心湯攻補兼施以調(diào)脾胃之虛實，辛開苦降以復氣機之升降，寒熱并用以和中焦之陰陽，其組方配伍嚴謹，與胃癌的發(fā)生發(fā)展病機相吻合。

2 半夏瀉心湯改善胃癌術后不良反應

胃癌由于病理機制的復雜性與臨床治療手段的多樣性，臨床術后多見于“寒熱錯雜”證[12]，單純的西醫(yī)治療不能很好地解決手術后并發(fā)癥，放化療帶來的副作用，胃癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移及機體免疫力的恢復等。半夏瀉心湯在緩解胃癌術后化療所致的副作用方面，臨床報道療效顯著。如龔儀棠等通過觀察在應用半夏瀉心湯輔助治療120例胃癌患者化療后藥物所致胃腸道反應的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為96.67%，可顯著改善胃腸道反應[13]。陳敏等研究表明，半夏瀉心湯加減可顯著改善腫瘤化療所致的惡心嘔吐等不良反應，穩(wěn)定KPS評分，從而提高患者的生活質(zhì)量，療效優(yōu)于對照組(P<0.05)[14]。這與顧文靜[15]、陶飛寶[16]、王慶全[17]等研究基本一致。此外，還有學者研究半夏瀉心湯聯(lián)合針刺足三里穴治療胃癌術后胃癱綜合征患者64例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可顯著改善臨床指標，縮短治療時間，加快患者腸胃功能恢復[18]。綜上，半夏瀉心湯可有效改善放化療及胃癌手術所致的胃腸道不良反應，值得臨床推廣應用。

3 半夏瀉心湯治療胃癌機制研究

3.1 治療胃癌前病變機制研究

葉浩等研究表明，半夏瀉心湯治療慢性萎縮性胃炎癌前病變96例總有效率78%，可降低致癌基因Cyclin D1，升高抑癌基因PTEN的表達，優(yōu)于對照組(P<0.05)[19]。也有學者通過研究半夏瀉心湯干預胃癌前病變大鼠胃黏膜組織NF-KB/STAT3信號通路，發(fā)現(xiàn)本方可降低NF-κB、STAT3、IL-1β、TNF-α、Bcl-2、C-myc的表達，升高P21的表達，從而阻斷胃癌前病變的發(fā)生發(fā)展[20]。此外，半夏瀉心湯還可通過調(diào)整表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、Bcl-2蛋白的表達，誘使“病態(tài)”細胞凋亡，使細胞增殖和凋亡平衡恢復，從而起到逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用[21]。

3.2 治療胃癌機制研究

對半夏瀉心湯治療胃癌的機制研究，半夏瀉心湯誘導癌細胞凋亡可能是其抗癌的關鍵機制[22]。有通過研究半夏瀉心湯對胃癌SCC-7901細胞株細胞凋亡及細胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)中高濃度的半夏瀉心湯可抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖，可能與阻滯細胞至G1期和誘導細胞凋亡相關[23]。半夏瀉心湯含藥血清對體外人胃癌腹膜高轉(zhuǎn)移潛能細胞株GC9811-P的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用[24-25]。半夏瀉心湯含藥血清還可抑制胃癌微環(huán)境誘導腹膜間皮細胞的凋亡，治療機制可能是通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2蛋白的表達來實現(xiàn)的[26]。經(jīng)不同濃度的半夏瀉心湯含藥血清干預后，腹膜間皮HMrSV5細胞形態(tài)排列緊密，裸區(qū)逐漸消失，細胞G0/G1、G2/M比例下降，S期比例及細胞存活率增加(P<0.05)，提示半夏瀉心湯含藥血清可以保護胃癌微環(huán)境誘導的腹膜間皮細胞損傷[27]。在胃癌微環(huán)境中，人腹膜間皮HMrSV5細胞存在氧化應激反應，半夏瀉心湯含藥血清可抑制胃癌微環(huán)境誘導的腹膜間皮細氧化應激反應[28]。可見，胃癌微環(huán)境是影響胃癌腹膜間皮細胞生物學特性的重要因素之一，在基因蛋白水平角度，半夏瀉心湯治療胃癌的機制與改變相關癌基因的表達具有一致性，而半夏瀉心湯對胃癌微環(huán)境的改變與其發(fā)揮多靶點調(diào)控癌基因與蛋白的表達是否具有內(nèi)在的聯(lián)系，值得進一步研究。

4 半夏瀉心湯干預轉(zhuǎn)染癌基因的BMSCs治療胃癌策略分析

促癌基因的激活和抑癌基因的失活是導致正常體細胞向惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)化的主要原因。癌細胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展的原動力[29]，目前研究發(fā)現(xiàn)與胃癌相關的癌基因有Cyclin D1、Bcl-2、TERT、C-myc、PTEN、Bax，半夏瀉心湯治療胃癌與其能夠抑制Cyclin D1、Bcl-2、TERT和C-myc，促進PTEN和Bax的表達密切相關[30-33]。

BMSCs具有良好的遷移性、腫瘤趨向性及易于分離擴增和易于導入外源基因的特點，既可直接作用于腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[34]，又可作為細胞載體傳遞和表達多種抗腫瘤因子發(fā)揮抗腫瘤作用。BMSCs對腫瘤細胞具有明顯的歸巢特性[35]，已有研究經(jīng)證實BMSCs移植具有靶向遷移到胃癌組織中的作用[36]，有望成為新的抗腫瘤治療策略[37]。我們可以利用轉(zhuǎn)染技術將抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段導入BMSCs，使其作為細胞載體靶向定位至癌細胞，從而表達多種抗腫瘤因子發(fā)揮抗腫瘤作用。已有研究表明，通過基因修飾后的BMSCs對腫瘤具有靶向治療作用，如攜帶解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM17)RNA的重組慢病毒載體轉(zhuǎn)染BMSCs后，具有靶向歸巢至裸鼠乳腺癌移植瘤并發(fā)揮抑瘤作用[38]。據(jù)此推測，將上述與胃癌發(fā)生相關的抑癌基因片段導入BMSCs，可能具有抑制胃癌細胞的增殖并誘導其凋亡的作用，而半夏瀉心湯對導入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs是否具有促進歸巢的作用，及對導入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs治療胃癌是否具有協(xié)同作用，值得進一步深入探討。

因此，將與胃癌相關的外源癌基因?qū)隑MSCs(促癌基因沉默、抑癌基因過表達)，然后用導入外源基因的BMSCs與胃癌細胞進行非接觸共培養(yǎng)并用半夏瀉心湯進行干預，然后觀察胃癌細胞的生物學特性變化，是中西醫(yī)結合靶向治療胃癌研究的重要策略。此策略的完成將闡明轉(zhuǎn)染抑癌基因或沉默促癌基因后的BMSCs對胃癌細胞的生長、增殖、遷移、黏附及轉(zhuǎn)移特性的影響及半夏瀉心湯治療胃癌的潛在機制，此策略是以胃癌相關的癌基因作為藥物干預的靶標，以BMSCs作為載體，用中醫(yī)藥干預胃癌基因靶向治療胃癌的進一步探索，為半夏瀉心湯干預胃癌基因提供新方法、新途徑、新思路，具有重要的理論價值和應用價值。